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【S】GPT1-1

治疗用生物制品非临床安全性
技术审评一般原则

药品审评中心
二ＯＯ七年一月

目录

一、概述…………………………………………………………………1

二、治疗用生物制品的主要特点………………………………………2

三、非临床安全性评价的一般原则……………………………………6

四、非临床安全性评价的主要考虑……………………………………7

五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求………………………12

六、结语…………………………………………………………………18

七、参考文献…………………………………………………………19

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一、概述

治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要

为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性；2）

推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案；3）确定临床监

测的安全性参数。

但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在

许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗

用生物制品。生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采

取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床

开发和上市批准。

本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指

采用不同表达系统的工程细胞(如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细

胞)所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解

酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和

单克隆抗体等。本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）

组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产

品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备

的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品

和血细胞组分。

本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性

和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理

1
地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品

的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品

非临床安全性研究提供参考。

二、治疗用生物制品的主要特点

治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临

床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略

的基础。

（一）质量控制特点

生物制品的化学结构难以通过标准化学分析方法确认，是需要应用免

疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量物质。该类产品的生物

活性与其氨基酸序列和空间结构等有密切关系。与化学药物相比，其质量

控制的特点表现在：

1、结构确认的不完全性

生物制品多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有分子量相对较大，结

构复杂多样性和可变性等特点，通过现有的理化方法和手段不能完全确认

其化学结构特征，如产品的空间构象等。

2、质量控制的过程性

生物制品的结构特性容易受到各种理化因素的影响，且分离提纯工艺

复杂，因此其质量控制体系是针对生产全过程，采用化学、物理和生物学

等手段而进行的全程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件

的改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。

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3、生物活性检测的重要性

生物制品的生物活性与其药效和毒性有一定或较好的相关性，因此药

效学和安全性研究应关注生物活性的测定。鉴于生物制品结构确认的不完

全性，生物活性检测成为反映生物制品天然结构是否遭受破坏、生产各阶

段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也成为非临床药理毒

理、药代等试验方案中剂量确定的依据。

（二）生物学特点

1、种属特异性

生物制品在不同动物种属的作用靶点（例如受体）存在结构差异，或

信号传导通路不同，从而可表现出不同的反应类型。安全性试验需采用能

反映人体生物制品活性的相关动物种属来进行研究。

2、免疫原性

免疫原性是指机体受刺激后产生的对该抗原的特异的适应性免疫应

答，涉及细胞和体液免疫应答，也包括固有性免疫应答。许多人源性大分

子（蛋白质和多肽）生物制品对试验动物而言都是异源分子，可存在免疫

原性如抗体产生。非临床试验中应关注免疫原性对生物制品药效学和安全

性评价的影响。

3、多功能性

多肽和蛋白质类生物制品往往具有广泛的作用靶点和病理生理、药理

作用（可能包括继发性基因表达所诱导的反应），有的是预期的药效作用，

有的为非预期的毒性作用，这与多肽和蛋白质在体内受体（对