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非小细胞肺癌的靶向治疗.pdf

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非小细胞肺癌的靶向治疗 非小细胞肺癌的靶向治疗是目前研究最热、也是最有成效的。近 10年来，靶向治疗无论在治疗有效率、延长患者生存时间和改善患者 的生活质量上，均取得了巨大的成功。 NSCLC的靶向治疗主要分为三类： 1.针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂。 2.针对ALK阳性的小分子激酶抑制剂。 3.针对血管内皮生长因子的单克隆抗体。 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs EGFR简介：EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人 体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当 EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚 体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其 残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路 等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、 侵袭及转移等。 EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子， EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变 和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有 突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。 EGFR-TKIs的代表药物 第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼 第二代：阿法替尼，达克替尼 第三代：AZD9291（Osimertinib，奥西替尼）、CO-1686 （Rociletinib）、HM61713，EGF816、ASP8273、Avitinib 第一代药物介绍 吉非替尼于2005年中国上市，厄洛替尼、埃克替尼分别于2007 年、2011年在中国上市。三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹 的发生率较低。 IPASS研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的 强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。 EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗， 一线治疗的中位PFS可达9~13个月，客观缓解率为60%~85%，且 不良反应及生活质量要显著优于化疗。 埃克替尼对照培美曲塞联合顺铂方案一线治疗285例EGFR19/21 突变的IIIb期/IV期肺腺癌患者，ORR及中位PFS显著高于化疗组。 （CONVINCE研究） 埃克替尼显著提高了NSCLC脑转移患者的颅内无进展生存时间 （BRAIN,CTONG1201）该研究结果充分证明了对于EGFR突变的 NSCLC脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。 一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺 癌的标准一线治疗。 2017ASCO会议，吴一龙教授的研究（Abstract8500）被大会 主席推荐。这项III期临床试验将靶向治疗与标准化疗进行比较，结果 靶向药物吉非替尼在预防肺癌术后复发上更有效。（接受吉非替尼， 中位复发时间（无疾病生存期）是28.7个月，而接受化疗的患者为18 个月） 第二代药物介绍 阿法替尼是第二代的靶向治疗药物，是针对ErbB家族的不可逆性 阻滞剂，其可以选择且有效地阻滞ErbB家族受体的信号传导以及 ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼 和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合， 不可逆的、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活 性，在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。 阿法替尼于2017年被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准 用于晚期非小细胞肺癌的治疗，适应症如下： 1.既往未接受过表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）治疗、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌(NSCLC)患者。 2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织 学NSCLC患者。 ▲与第一代、可逆的EGFR-TKI吉非替尼相比，阿法替尼降低肺癌 进展风险和治疗失败风险达26%，治疗两年后接受阿法替尼治疗的无 进展患者数是接受吉非替尼治疗的两倍。 ▲与第一代、可逆的EGFR-TKI厄洛替尼相比，阿法替尼降低肺鳞 癌患者死亡风险和癌症进展风险达19%。 第二代EGFR-TKI细化了EGFR基因突变不同类型间的疗效差异， 药物疗效似乎比一代药物更优，但在克服获得性耐药上却不尽如人意， 毒副反应更加令人堪忧，其未来能否在一线中取代第一代EGFR-TKI的 地位，仍需拭目以待。 除了阿法替尼外，达克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR- TKI中的另一代表性药物。 第三代药物介绍 主要介绍奥西替尼 奥希替尼是首个获美国FDA批准上市的EGFR-TKI，其适应证为