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CHEST中文版综述

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗

——表皮生长因子受体拮抗剂综述

GerardA.Silvestri,MD,FCCP;andM.PatriciaRivera,MD,FCCP

肺癌是肿瘤死亡中最常见的病因，大多数非小细胞肺癌(NSCLC)患者就诊时已属晚期，不能手术。
目前晚期肺癌的一线治疗包括化疗和姑息放疗，但大部分病人治疗后复发而最终死于肺癌。随着肿瘤细
胞生物学的进展，研制出许多特异性分子靶向的治疗药物。已经确认NSCLC细胞中存在表皮生长因子受
体(EGFR)突变，而且EGFR及其配体的过度表达是许多肿瘤的常见特征，因此EGFR已成为许多抗肿瘤
治疗的重要靶点。EGFR信号异常在NSCLC的发生和进展中起着很重要的作用。两个小分子口服EGFR
抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)可以选择性抑制EGFR内酪氨酸激酶的活性；已有研究显示
这两种药物对各种治疗方案均无效的NSCLC患者有抗肿瘤疗效。此外，抗EGFR单克隆抗体cetuximab在
晚期NSCLC患者的一线和二线治疗中均已显示出令人鼓舞的疗效，而且，对于存在严重合并症不适合全
身化疗的患者可以采用这些靶向药物治疗。最后，这些药物可以改善临床症状、稳定病情、提高生活
质量，而不伴有细胞毒性药物治疗可能引致的毒副反应。本文针对这一类靶向药物的作用机制、适应证、
禁忌证、病人的选择、疗效和不良反应等作一综述。了解这类药物对肺科医师非常重要，因为这些药
物可以给那些原来认为不适用抗肿瘤药物治疗的NSCLC患者带来益处。

关键词表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor);肺癌(lungcancer);靶向治疗(targetedtherapy);酪氨

酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor)

缩略语EGF=epidermalgrowthfactor;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;FDA=FoodandDrugAdministration;

IDEAL=IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungCancer;ILD=interstitiallungdisease;NSCLC=non-smallcelllung

cancer;PS=performancestatus;TGF=transforminggrowthfactor;TK=tyrosinekinase;TKI=tyrosinekinase

inhibitor

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，男性发病率仅在男性还是女性中，肺癌都是病死率最高的恶性肿
次于前列腺癌，女性发病率仅次于乳腺癌[1]。无论瘤，几乎占所有癌症死亡原因的1/3[1]。已有调查

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资料显示，在1990－2000年间尽管男性肺癌病死率疼痛，获取心理社会支持和临终关怀治疗。
平均每年下降1.6%[2]，但男性肺癌病死率仍然超过
前列腺癌与直肠癌[3]。1950－2000年间，女性肺癌最近一项大型Ⅲ期临床随机试验比较了一种多靶
发病率有了惊人的上升[2]，现在女性肺癌病死人数已点抗叶酸化疗药培美曲唑(pemetrexed)和多烯紫杉醇二
超过了乳腺癌、宫颈癌与卵巢癌死亡人数的总和[3]。线治疗晚期NSCLC患者的疗效[10]，结果显示，培
目前总的肺癌病死率仍居高不下(1989－1994年肺癌美曲唑与多烯紫杉醇的疗效相当，但毒副反应较
的5y生存率为15%)[4]。轻[10]。根据上述的研究结果，培美曲唑已经被美国
食品药品管理局(FDA)批准用于二线治疗复发NSCLC。
肺癌中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%[4]，大
部分NSCLC患者就诊时已属局部晚期、不能手术，表皮生长因子受体作为NSCLC的
或已有转移[1]。对多种化疗方案无效的患者预后特别治疗靶点
差。对晚期患者的治疗旨在改善症状、稳定病情和
提高生活质量。随着肿瘤生物学的进展，已经发现了许多参与
肿瘤生长的关键分子信号途径，其中的一个就是表
当前NSCLC的治疗策略皮生长因子受体(EGFR)活化所触发的信号途径
(图1)[11～13]。EGFR属于人EGFR家族中的跨膜糖蛋
NSCLC的治疗主要根据疾病分期。目前晚白，由膜外配体结合区、跨膜区和胞质内含有酪氨
期NSCLC的一线治疗方案包括铂类(顺铂或卡铂)与酸激酶(TK)的区域组成[11]。无论在正常细胞还是肿
第3代药物［紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨瘤细胞生长过程中，TK都是参与许多跨膜信号途径
(gemcitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伊立替康的常见蛋白[14]。表皮生长因子(EGF)和转化生长