包含IDS的融合蛋白及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112912404A(43)申请公布日2021.06.04(21)申请号201980070257.5(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限(22)申请日2019.10.18公司11227代理人郑斌张福誉(30)优先权数据10-2018-01292012018.10.26KR(51)Int.Cl.C07K16/28(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K38/46(2006.01)2021.04.23A61K47/68(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据C12N9/16(2006.01)PCT/KR2019/0137302019.10.18A61P25/00(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据WO2020/085721KO2020.04.30(71)申请人财团法人牧岩生命科学研究所地址韩国京畿道(72)发明人赵基俊李美祯宋恩贞金基洙康官烨赵义哲权利要求书2页说明书12页序列表18页附图12页(54)发明名称包含IDS的融合蛋白及其用途(57)摘要本发明涉及其中与胰岛素受体结合的抗体片段、IDS酶和Fc区融合的不对称融合蛋白及其用途。所述融合蛋白可以穿过血脑屏障(BBB)以将IDS酶递送至脑。因此，包含所述融合蛋白作为活性成分的药物组合物可用作中枢神经系统疾病的治疗剂，并且特别地，预期其预防和治疗由核糖体累积引起的多种疾病。CN112912404ACN112912404A权利要求书1/2页1.融合蛋白，其包含：第一结构域，其包含与胰岛素受体结合的抗体片段；以及第二结构域，其包含具有艾杜糖醛酸‑2‑硫酸酯酶(IDS)活性的蛋白质。2.权利要求1所述的融合蛋白，其还包含：Fc区。3.权利要求2所述的融合蛋白，其中所述Fc区是异二聚体。4.权利要求1所述的融合蛋白，其中所述第一结构域是与胰岛素受体结合的抗体的Fab或scFv区。5.权利要求1所述的融合蛋白，其中所述第一结构域包含：重链可变区(VH)，其包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的H‑CDR1；具有SEQIDNO：3的氨基酸序列的H‑CDR2；以及具有选自SEQIDNO：5、7和9的氨基酸序列中任一个的H‑CDR3；以及轻链可变区(VL)，其包含具有SEQIDNO：2的氨基酸序列的L‑CDR1；具有SEQIDNO：4的氨基酸序列的L‑CDR2；以及具有选自SEQIDNO：6、8、10和11的氨基酸序列中任一个的L‑CDR3。6.权利要求2所述的融合蛋白，其中所述Fc区来源于IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区(CH)。7.权利要求3所述的融合蛋白，其中所述异二聚体Fc中的一个具有节结构，并且另一个具有孔结构。8.权利要求2所述的融合蛋白，其中所述第一结构域的C端与所述Fc区的N端结合。9.权利要求2所述的融合蛋白，其中所述第二结构域的C端与所述Fc区的N端结合。10.权利要求1所述的融合蛋白，其中所述第二结构域具有SEQIDNO：21的氨基酸序列。11.权利要求1所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白不抑制胰岛素受体与胰岛素之间的结合。12.用于预防或治疗中枢神经系统(CNS)疾病的药物组合物，其包含以下作为活性成分：权利要求1至11中任一项所述的融合蛋白。13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述中枢神经系统疾病是选自以下的任一种：溶酶体贮积病(LSD)、亨廷顿病、癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、卒中、皮质基底节变性(CBD)、皮质基底神经节变性(CBGD)、额颞痴呆(FTD)、多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)和脑癌。14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述溶酶体贮积病是选自以下的任一种：亨特综合征、泰伊‑萨克斯二氏病、尼曼匹克病、庞贝病、克拉伯病、戈谢病、法布里病、沃尔曼病、莫基奥综合征、门克斯综合征、半乳糖唾液酸贮积症、糖原贮积病、范科尼‑比克尔综合征、莱施‑奈恩综合征和泽尔韦格综合征。15.用于制备融合蛋白的方法，其包括以下步骤：使与胰岛素受体结合的抗体片段与Fc区结合以制备第一单体；使艾杜糖醛酸‑2‑硫酸酯酶(IDS)与异二聚体Fc区结合以制备第二单体；以及2CN112912404A权利要求书2/2页将所述第一单体与所述第二单体混合。16.权利要求15所述的方法，其中所述抗体片段包含：重链可变区(VH)，其包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的H‑CDRl；具有SEQIDNO：3的氨基酸序列的H‑CDR2；以及具有选自SEQIDNO：5、7和9的氨基酸序列中任一个的H‑CDR3；以及轻链可变区(VL)，其包含具有SEQIDNO：2的氨基酸序列的L‑CDR1；具有SEQIDNO：4的氨基酸序列的L‑CDR2