结核分枝杆菌异烟肼耐药性的分子遗传和生物化学机理.pdf

万方数据

结核分枝杆菌异烟肼耐药性的分子遗传和生物化学机理谢建平-r，乐军，，王洪海nM01ecularbiochemicalmechanismsof肘Ⅳco妇cferiⅡm￡u6emu20s如ⅪEten"m执6ercⅡjoⅢ，MTB)效果最好的碳酸酰肼类对条件致病菌如Mn”诅m也有活性【“。目前结核Jlan曲a】200433，chln8；耐(多)药菌株是结核病控制的难点。异烟肼(isoniazid，INH)是杀灭结核分枝杆菌(MⅣcD妇c—化合物，是治疗结核病的一线药物。最初发现尼克酰酸能够杀灭MTB，随后筛选其结构类似物，在20世纪50年代发现了INH及其他结构类似物，如乙酰胺、毗嗪酰胺，其中，INH能够选择性杀灭MTB，病治疗主要是至少同时使用三种药：INH(INH)、利福平(RIM)和吡嗪胺(PYR)。由于出现耐药菌株，现有药物组合的治疗效果不理想。抗MTB药物的作用靶标主要是细胞壁的生物合成。细胞壁是典型肽聚糖、多糖(阿拉伯糖、半乳糖)等亚基共价结合的超分子聚合物。细胞壁外层是由枝菌酸等长链脂肪酸构成的亲脂层⋯。药物(INH、乙酰胺、Lhiocarlide)主要干扰枝菌酸的生物合成【3】。缺乏枝菌酸的细菌，疏水屏障被破坏，细胞结构也不能维持。文章编号：1004—0374(2003)03一叭59—05(1复旦大学生命科学学院．上海400715)摘要：枝苗酸是结核分枝杆菌细胞壁组分之一。异烟肼作用的主要靶标是参与枝菌酸生物合成的蛋白质。临床分离耐药株多数在KatG蛋白发生点突变，该蛋白也是INH作用靶标之～。但是，现有数据还不能解释INH耐药和INH杀灭细菌的全部机理。我们研究结核分枝杆菌耐药机理应该高起点，综合利用生物信息学、基因i笛片、蛋白质组学、结构生物学等技术进行研究。关键词：异烟肼；KatG蛋白j触酶；结核病；前药物中国分类号：0626．31；R978．3：R52文献标识码：AgeneticsandforisoniazidresistanceJulll，WANG(1s曲ooIuⅡJvcrsl吼S400715，chlⅡa)Mycolicthe肘掣cD缸ctenⅡm￡“6e他“?Ds拈h折eINHKey收稿日期：20叭一05加9，修回日期．2002一】2—29作者简介：嘶建平(1971一)．男，博士，副教授；乐军(1967一)，男，博士研究生，技师I王洪海(1945一)，男第15卷第3期2003年6月生命科学ChineseLifeSclencesJun，2003200433，2西南师范大学生命科学学院，重庆Ji龇卜Pin91一，YUEHong—H血1scle丑ces，nldanScll001LlfescIencessouthwestGhlnaNormalchoogqingAbstract：acidoftheessentialcomponentscellwallTheprimarytargetisproteinsinvolvedinbiosynthesismycollcacids．MostclinicalisolatespointmutationKfdtGprotem，whlchalsoHowever，currencavailabledatafullvD1ainresls抽ncebacteriahowkillthcStudiesshouIdbecarriedbyintegrating七hebidnformatics，DNAc|linproteomicsstnlcturalbiologywords：isoniazld，KatG；catalase；tuberculosis；prodrug教授，博士生导师，+通讯砟者．BulletlnVoll5．N032unlversitnnotoutonecanex8
万方数据
万方数据
万方数据
万方数据

c06nc￡eT'i‘m删t“tn胁f胁ct口6tof，1998，27：1223—wleh胁酊r髓60f俗r∞rijaojd_sensj扎¨姐in坳∞5dc-71卜(2)生长代时差异：Ⅳmegmn伽生长代时为2小tms．n"目L椰dI船e／peroxidasc，katG，丘om坳∞6Bcfe，1um￡u6e化u-of肌c06Bc—of蛳c口妇ctenumⅡu俐m别：MTB的基础KatG水平比Msm印仇。船高。J，Nlhdot¨68砰1-f蚴sresIstallce^以c￡h仉unlGhn埘cr06iof，1997．35stress．仇rr。pln胁-肌f件，它们之问的关系如何．还是一个谜。MTB和M．s”印mn协对INH的敏感程度有巨大差异的原因何在?可能是：(1)氧化胁迫墒控机制本质的区因此，致病菌可迅速激活前药物(pr。drug)INH。MTB则长达18～24小时。s