新型抗结核药物的研究进展.pdf

万方数据

新型抗结核药物的研究进展综述李林泉(辽宁省朝阳市中心医院药剂科辽宁朝阳122000)【摘要】近年来，引起结核病的结核分枝杆茸对传统的抗结核药产生了持留性和耐药性，遣成了结核病的临床治疗效果不佳，本文从天然来源的新型抗结核药物及化学合成和半合成的新型抗结核药物两方面阐述了新型抗结核药物的进展情况，为临床合理应用抗结核药提供了参考依据。【关键词】结核分枝杆茵持留性耐药性新型抗结核药物【中图分类号】K978．3【文献标识码】A【文章编号】1674--'ff'／42(2008)10(c)-0029-02结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病，是仅次于艾滋病的第二大致死性疾病。估计全世界约有2(1亿的人感染结核菌，1000万。2000万人在一生中发展成活动性结核病。目前，结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性旧，在人类迈人新世纪的今天，现有的抗结核治疗方案还远远不够理想，严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展为抗结核药物的研究提供条件。现将新型抗结核药物的研究进展情况介绍如下。1天然来源的新型抗结核药物1．1硫内酯霉素硫内酯霉素13，q属于硫内酯类化合物，是从诺卡菌属菌株中分离得到的天然抗结核药物。它特异性地抑制分枝杆菌酰基载体蛋白依赖的脂肪酸合成酶Ⅱ，在体内外均具有较强的抗菌活性，町杀灭细胞内的结核杆菌。硫内酯霉素有杀灭细胞内结核分枝杆菌的作用并呈剂量依赖性。1．2硫乙酰霉素四Glaxo-Smithkline公司正与美国国立卫生研究所合作开发一种天然抗结核药物——硫乙酰霉素，这种低分子量化合物在体内和体外均具有抗结核能力，对耐药结核分枝杆菌亦有作用，该研制始于2001年，估计进入临床应用尚需数年。目前发现防御素在体外具有抗结核活性。防御素是在脊椎动物、高等植物和无脊椎动物中发现的小的抗菌缩氨酸，町能靶向于结核杆菌细胞膜及基因组DNA；在体内极低浓度下，其抗结核杆菌活性归圉于liMP一1的免疫激活功能。1．4恩维霉素思维霉素又名结核放线菌素一N，其抗结核作用相当于卡那霉素的l，2。但对肾脏和听力的损害比卡那霉素低，其作用机制尚不明确。该药对耐链霉素、卡那霉素的结核杆菌株有效，可用于由耐药结核杆菌引起感染的治疗。1．5色胺酮色胺酮是我国科学家从大青叶中分离出来的吲哚奎宁唑酮生物碱。对敏感或耐药结核杆菌的活性均高于异烟肼。其作用机制可能为DNA嵌入剂，并可能存在毒性问题。2化学合成和半合成的新型抗结核药物2．1利福霉素类近年来国外合成了大量苯并口恶嗪利福霉素新的衍生物，利福喷丁于1998年在美国获得批准用于治疗结核病；利福布丁获准用于HIV合并结核病不能应用利福平的患者：3’一羟基一5一氨基苯并口恶嗪利福霉素，对结核杆菌的活性优于利福平；利福美坦是一个新的半合成利福霉素，其抗菌谱及活性与利福平相近，现处于Ⅱ期临床试验阶段；另外还有很多哌啶类长效利福霉素，如哌啶利福霉素、乙硫利福霉素、偶氮甲基利福霉素和甲氮哌啶甲基利福霉素等尚处于研究阶段。2．2氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物中的第三、四代药物有不少具有较强的抗结核分枝杆菌活性。环丙沙星已作为抗结核药应用于临床，司帕沙星属于第i代喹诺酮类药物，对结核杆的作用与异烟肼、利福平相当，由于其具有光毒性．临床应用受到一定限制；莫西沙星、加替沙星旧和加仑诺沙星等第四代氟喹诺酮类药物显示更强的抗结核活性，常用于复治结核病和多蕈耐药结核病，具有一定的开发力。由13本第一制药株式会社开发的第四代喹诺酮药物西他沙星，具有良好的抗结核杆菌活性，有待进一步研究。2．3新大环内酯类药物新大环内酯类药物主要用于非结核分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗．其抗结核杆菌活性高于红霉素。此类药物主要有甲红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、G12448，其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强。与利福平和异烟肼有协同作用。G12448由Abbott公司开发，现处于临床前研究阶段。此类药物有良好的药动学特征，口服易吸收。组织穿透性好，组织细胞内浓度高于血药浓度，并有中等长的半衰期。2．4氨基糖苷类此类药物中应用较多的有阿米卡星、异帕米星、巴龙霉索。其中阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品，体外抗结核杆菌的活性高于卡那霉素，主要用于抗耐药结核杆菌。异帕米星是庆大霉素B和卡那霉素A的结合物，对耐阿米卡星的结核杆菌有效。巴龙霉素是从链霉菌培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，与链霉索和卡那霉素交叉耐药，主要用于多药耐药结核病的治疗m。2．5嗯唑烷酮类本类属于新型的合成抗菌剂，具有广谱的抗分枝杆菌作用，目前正从中开发抗革兰阳性耐药菌和抗分枝杆菌的新药。美围普强公司合成了2个高效新化合物依哌唑胺和利奈唑胺作用于细菌蛋白质合成的最早期，对革兰阳性菌作用较强。其中，利奈唑