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中闭防瘩枭志2007年2月第29卷第1期

·综述·

新型抗结核药物筛选的分子靶位研究进展

张宗德马玛
(北京市结核病胸部肿瘤研究所北京101149)

一
、新型抗结核药物研发的意义的结核杆菌清除。此外，新药单独使用时，结核杆菌
1．抗结核药物研发的必要性和紧迫性：至少有也会产生抗药性；但与现有药物结合使用时，能显著
下面5条理由说明新型抗结核药物研究的必要性和推迟抗药菌株产生的时间。
紧迫性：(1)40余年来，没有一个新的高效抗结核药2．Sudo—Terb：来自印度12家科研机构和制药公
物问世；(2)艾滋病流行、结核病疫情回升、耐多药结司的研究人员联合宣布，他们开发出1种抗结核新
核病例(MDR—TB)增多；(3)可根除结核病的新型疫药。据称，这种新药能在2个月内消除炎症。
苗，目前尚处于研究阶段。远水不解近渴，时不我据《印度时报》报道_1，研究人员经过3年的实
待；(4)目前WHO推荐的控制结核病最有效的DOTS验室和动物临床试验终于成功开发出这种名为“su—
策略中化学方法至少需要6个月的治疗期，病人顺do—Terb”的新药。新药的开发得到了印度科技部的
应性存在问题；(5)现有的抗结核药物不能解决结核支持，印度药品监控部门已经批准新药可以在人体
菌持留性(pe~istence)的问题，而持留菌(persister)是进行临床试验。
结核病复燃和复发的常见原因。据研究人员介绍，新开发的这种抗结核药是从
2．新型抗结核药物的目标⋯：新型抗结核药比700多个抗结核杆菌的化合物中甄选出来的。它可
现有的药物至少有下列一项改进：(1)缩短疗程至以通过口服或静脉注射，能取代目前的抗结核药异
1～2个月，或将DOTS方案中的药物数量和剂量明烟肼，通过动物临床试验证明，这种新药可以在两个
显减少；(2)对耐多药结核病(MDR—TB)有效，且无交月内清除结核杆菌感染。而目前使用的抗结核药，
叉耐药；(3)对结核潜伏感染(LTBI)提供更有效的治这个过程需要6～8个月。
疗效果。当然，最理想的是同时具有上述3项品质。据介绍，新药将通过3个阶段的人体临床试验，
二、抗结核新药研发现状如果成功将马上推向市场。如果临床试验失败，研
目前，有几种有希望的抗结核新药正在进行临究人员还有另外一个“备份”药。
床前试验，有望在近几年内应用于临床。3．卡普拉霉素B(caprazamycinB)_3J：为一具有
1．R207910：美国强生公司研究人员发现了一全新化学结构的抗生素，抑制分枝杆菌的细胞壁合
种新型强力抗生素，它对具有抗药性的结核菌株十成。对包括多重耐药在内的分枝杆菌，对细胞内的
分有效，并可能将结核治疗时间缩短一半，有望成为分枝杆菌与鸟分枝杆菌亦有良好活性，对其他病原
40年来发明的第1种抗结核新药。性细菌几乎无作用。在小鼠肺结核实验模型上显
研究人员在美国(Science)杂志_2J上报告说，这示出优异疗效，小鼠静注>200mg／kg未现毒性，病
种新药名为R207910，属于一类称为二芳基喹啉的理组织学检查未见细胞毒性，正在进一步研究开发
化合物。试管实验和动物实验显示，新药的疗效比中。
现有抗结核药物更好，见效更快，而且毒性小、安全4．PA一824_4J：为新发现的一类硝基咪唑吡喃类
性高。化合物，显示在体内外的抗结核潜力。其抗菌活性
研究人员是在寻找新的广谱抗生素时偶然发现可以和异烟肼相媲美，在厌氧状况下抗菌活性比异
这种新药的。它能够作用于ATP合成酶，阻止结核烟肼更强大。这些结果提示异烟肼和PA一824在体
杆菌利用ATP产生能量。它单独使用时，与标准的内作用于不同的菌群。如果这两种药联合使用，应
混合药物疗法效果相当。而如果与现有药物异烟肼该会取得更快、更完整的治疗效果。研究发现，PA一
和吡嗪酰胺结合使用，只需1个月就能达到标准疗824是通过抑制结核分枝杆菌的蛋白质和细胞壁的
法2个月才能达到的效果，2个月就将实验鼠体内生物合成而发挥作用，对分裂增殖期和静止期结核

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分枝杆菌都有很好的活性，对耐多种药物的结核杆研究有了长足的进步_6j。
菌也表现出强活性。PA．824被认为是近些年抗结1．基因组学与药靶发现：迄今为止，结核杆菌复
核药物研究的重大突破。合群中已有3个的全序列被测定，它们分别含有
三、抗结核新药研发需要新的思路4．4×10(+／一0．1)碱基对，约4000个编码蛋白质
为什么传统的抗结核药物治疗结核这么漫长和的基因和50个编码稳定的RNA基因。对H37Rv来
困难?这不是抗结核药物本身的原因。McDermott说，用生物信息学分析法，已准确预测出40％的基
等_5J研究发现，抗结核药物体内的抗菌活性与体外因的功能，另有20％的基因已经知道它们的