非酒精性脂肪肝炎发病机制研究现状.pdf

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非酒精性脂肪肝炎发病机制研究现状·综述·非酒精性脂肪肝炎(NASH)是指临床表现和组织学改变性炎细胞浸润的特征，可伴Mallory小体和不同程度肝纤维NASH的发病机制至今仍不明确。尽管现今发现糖尿病、NASH的病因很多，其中以肥胖、2型糖尿病、高脂血症等NASH的发病中起重要作用。最近有人认为，NAFLD可被看素。而NASH患者的胰岛素抵抗水平比单纯脂肪肝者更为严重，这使人们怀疑胰岛素抵抗可能是NALFD的结果而不是病因。更为合理的一种观点认为胰岛素抵抗不仅参与肝脏第一次打击，持续的胰岛素抵抗状态更是导致单纯性脂肪肝进一步(脂质过氧化产物)的水平升高和SOD(抗氧化剂)的水平降前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧化物(ROS)。高甘油三酯水平是脂肪肝形成的重要因素，游离脂肪酸(WA)致大量ROS释放。ROS可使枯否细胞产生肿瘤坏死因子的脂质导致脂质过氧化，加剧线粒体功能障碍。脂质过氧化产物(LPO)可以使部分NASH患者发生mtDNA缺失、复制错误、修复障碍或断裂，还可与线粒体蛋白反应形成复合物，抑制电子沿着呼吸链的传递，造成线粒体呼吸链复合物活性降低。ROS对线粒体的损伤作用，而肝细胞脂肪变性诱导的脂质过氧甘肽、超氧化物歧化酶和维生素E缺乏，形成恶性循环。相比，碳水化合物耐受不良的患者极易出现体内铁升高、遗传而在一组观察51例NASH患者的研究中，31％的患者在HFETys的突变中既是同型结合的，又是异型结合的结合体。具有Cys关【l⋯。对17例具有NAFLD临床表现且具有异常高水平体内铁的患者给予去铁治疗，结果可使血浆胰岛素浓度改善40％于洪波综述。戴林审校(中国人民解放军210医院消化内科，大连116021)关键词：脂肪肝；发病机制[中图分类号]R575．5[文献标志码]A[文章编号]1005-541X(2005)05-252-02与酒精性肝炎非常相似，但无过量饮酒史的一种临床病理综合征，其组织学具有肝细胞变性、气球样变和点状坏死以及混合化⋯。实际上，NASH只是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病程发展的一个阶段，被认为是隐源性肝硬化的原因之一L2NAFLD可以是一个独立的疾病，但更多见的还是全身性疾患在肝脏的一种病理过程，疾病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。有的研究甚至认为NASH是一种癌前期病变旧’4j。高脂血症与发病有着密切的相关性，但具体在发病中的作用还不得而知uJ。NASH形成的二次打击学说认为其发病主要可能有以下几种因素：胰岛素抵抗、氧化应激作用、脂质过氧化作用等。1胰岛素抵抗最重要。有资料显示，约40％～100％的NASH患者存在肥胖，20％～81％合并高脂血症，20％～75％合并2型糖尿病或糖耐量异常。上述疾病均与胰岛素抵抗相关，提示胰岛素抵抗在作胰岛素抵抗综合征在肝脏的表现∞．7J。胰岛素抵抗通过减弱脂蛋白脂酶活性及脂肪合成能力和提高瘦素水平使外周脂肪动员增加，游离脂肪酸水平升高，肝摄取脂肪增多；同时，胰岛素抵抗可以使葡萄糖分解增多，脂肪酸合成增多；抑制载脂蛋白B100的合成使极低密度脂蛋白(VLDL)合成及分泌减少，致使甘油三酯在肝脏沉积，从而导致肝脂肪变的发生，因此，胰岛素抵抗被认为可能是“二次打击”中的第一次打击因发展为NASH的第二次打击因素旧'82氧应激和脂质过氧化研究证实，NASH患者的血清学和组织学检查均存在MDA低。氧化应激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失衡造成的。的增加被认为是引起NASH的重要起始因子，它使线粒体脂质过氧化反应增加，通过使细胞色素P-450IIE1表达增加一J，导(TNF—Ot)增多，间接损伤肝细胞。大量的ROS可氧化不饱和LPO与ROS相互作用形成恶性循环，使线粒体损伤进一步加重。ROS触发脂质过氧化反应，除可直接导致细胞死亡外，还可导致两个强有力的脂质过氧化产物和4羟化壬烯的形成增多。此外，抗氧化物质的缺乏使ROS的灭活障碍，进一步增加化和ROS形成增多，可以消耗细胞内的抗氧化物质，导致谷胱3铁的作用在一些NASH患者中，铁可能通过促进氧化应激反应在发病过程中充当一定角色¨⋯。铁和高胰岛素血症在NAFLD的发病机制中具有协同作用。Lofia等¨u研究表明，与正常人群性血色病(GH)基因突变和NAFLD。观察了42例具有NAFLD的碳水化合物耐受不良患者，所有患者均无常见的GH突变Tys和HisAsp突变，但血清铁饱和度均大于50％。基因CysTys突变的患者与无突变的患者比较，肝内的铁负荷含量明显增加，增加的肝脏铁含量与肝纤维化相～55％。血清丙氨酸转氨酶活性也近乎正常化(从6l降至32u／L)。这就反映了铁消耗的胰岛素限制作用，提示铁和高胰岛素血症在NAFLD的发病机制中发挥重要作用。近年来的一·2