非酒精性脂肪性肝炎的发病机制及治疗的研究进展.pdf

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墨怒鬈i点器戮10002非酒精性脂肪性肝炎的发病机制及治疗的研究进展·文献综述REVⅢw·www．咄l把t14—126吣遥过G(s)蛋白PKA途径抑制adiponectin基因的表垮”1．e)表达刚J显上调哆Hirano3’＆妯8丁效慧，赵景民非酒精性脂肪性肝炎(nonalcohohc作为非酒精性脂肪性肝病(non—alcoholic矗t竹1iverNAFLD)关键性的中间阶段，其发病机制的探讨可为临床治疗提供重要依据．大量研究认为胰岛素抵抗、氧应激、细胞因子是发病环节中的重要霹素，目前有前景的治疗方案多数围绕NAsH的关键性致病因子厦发生环节展开．O引言s，NAFLD)是指由肝细胞脂肪变性发展到炎症、化，二者在临床和影像学上难以分辨，目前尚无一种敏感饮酒史及其他肝病的患者身上出现了类似酒精性胎肪性肝“ASH成为继丙型肝炎、原发睦胆汁性肝硬化之后隐源性针对NAsH目前尚无明显有效的治疗方法，因此发病机制1发病机制1．1肝细胞脂肪变性的发生机制l，1．1胰岛素抵抗(1nsulin抗，而且并非皆伴有糖耐量异常和肥胖，胰岛素抵抗的严贮积，第二次打击是氧应激和异常细胞因子作用导致肝脏坏死性炎症和纤维化，而近年来研究发现，胰岛素抵FFA超出肝脏通过线粒体氧化反应及低密度脂蛋白形式排放入血的代谢能力时，将导致肝细胞脂肪变性．有学者认IR、卡路里的过量摄入、内脏性肥胖以及脂肪细胞因予如非胰岛素依赖型糖尿病的背景．也有很多学者认为NAs“是1．1．2胰岛素抵抗的分子细胞学基础和脂肪组织的作用脂肪组织是调节胰岛素敏感性的细胞因子TNF—a的重要米脂肪酸结台蛋自a持胰岛素敏感性的过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR∞促进胰岛素抵抗”“J．实验证明，TNFe}ap01研究发现TNF_“能诱导NF诎的活化及RANTES的表达，在肝细胞损伤中发挥重要作用．NF_诎(neuclearfactor佃)是一种具有转录激活功能的蛋白质，激活后进入细胞核KB激活，可下调应[1“．此外，一种脂肪细胞来源的激素一瘦素(L经证叶J是通过消弱胰岛素受体底物1(IRS酸化作用来抑制胰岛素活动，当瘦索水平升高时，IR和of“[1”人的实验证明瘦素缺乏口J减少TNF_0【的生成．新近发现的脂肪细胞因子一脂联素(adiponectin)是由脂肪细胞特异性分泌的具有类似胶原结构的蛋白，经研究发现在IR、肥胖、2型糖尿病及动脉粥样硬化的患者浓度明显下降，被、认为是IR和动脉粥样硬化的保护因子，受胰岛素、TNF—d、肾上腺激素调节“3。“1．Fasa』⋯1研究发现胰岛素可能通过激活P制作用．另有研究表明交感神经系统兴奋性增加儿茶酚胺分泌增多是发生胰岛素抵抗的重要因素，而B肾上腺素可能疆目负责人：赵景民100039，北京市，中国人民解放军302医院病理科，北攮要非酒精性脂肪性肝病(non纤维化的一组疾病谱．单纯性脂肪肝是良性的、相对静止的状态，而非酒精性脂肪性肝炎(ns，NAsH)则能发展成肝纤维化、肝硬的无创性检查方法ⅡJ区分他们，肝活检是明确诊断及判断预后的必要手段．1980年病理学家Ludwig“3发现在无固定炎的肝损伤表现，非酒精性脂肪性肝炎由此得以命名．肝硬化的重要原因之一．有研究表明，50％的NAsH会发展成肝纤维化，l0％发展成肝硬化，而3％将发展成肝功能衰竭”。大多数NAsH病例发生于脂肪过剩、高脂血症、高血糖患者，胰岛素抵抗可能是其发病的核心因素．的阐述有望是治疗突破的关键所在．reslstance，IR)有研究表明，几乎所有的NAFLD患者都存在肝脏和脂肪组织的胰岛素抵重程度与NAFLD的病情进展有关”】．L988年关于NAFLD发病机制的“■次打击假说”提出，第一次打击是脂肪抗可能才是真正的“第一次打击““．IR使血清中游离脂肪酸(frs)增多，当过量的为脂肪积聚一方面来源于基因缺陷，另一方面主要来源于TNFⅨ、瘦素、脂联素等的作用f5．IR可被看作肥胖和胰岛素抵抗代谢综合征(x综合征)的临床表现之一．源，而TNF一Ⅸ能抑制调节脂肪酸代谢的蛋白质的表达如5、胰岛素应答性转糖载体一4(GLuT4)，从而影响胰岛素效应，TNF一Ⅸ尚能通过下调维mRNA在NAsH患者的脂肪组织和肝组织内表达，与IR相关的TNF一0：等位基因(TNF．aaU启动基因转录，导致大量炎症递质产生，引发炎症反应．有研究发现抑制枯否氏细胞中的NTNFⅨ等炎症递质基因的表达，进而抑制肝脏的炎症反n)1)的酪氨酸磷脂肪变性开始加重．瘦索还能增强枯否氏细胞对TNF12等细胞因子的分泌，促进肝细胞的变性坏死．P13、P7056激酶对8diponectin起时间、剂量依赖性的抑8i：l：w口d@蜘gnetwoddD培estolF曲mⅡry1；13(3)：37l一375世界华人消化杂志IssN2