肝癌等恶性肿瘤多药耐受性及其对策 [兼容模式].pdf

肝癌等恶性肿瘤多药耐受性及其对策

安徽省肿瘤医院范平生
肝细胞癌((pHepatocellularcarcinoma,HCC)是是种常一种常
见的恶性肿瘤。肝癌进展快，预后凶险，多数肝
癌患者初诊时已为中晚期，错过了最佳的手术时
期，使得经导管肝动脉化疗栓塞术(Hepaticartery
chemoembolization,TACE)成为治疗中晚期肝癌患
者的主要方法。

由于肝癌细胞对化疗药物的天然或继发的耐药性，
使得相当部分患者除了受累于严重的不良反应外，
未取得实质的治疗效果。

因此，寻找能够逆转肝癌化疗耐药性的药物以提
高化疗的效果，对于肝癌临床治疗研究尤为重要。
二、多药耐药产生原因

肝细胞癌等恶性肿瘤多药抗药性的产生原因：
与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gP），多
药抗药性相关蛋白（MRP），肺多药抗药性相关
蛋白（LRP）等；
与细胞质、细胞核有关的主要因素有拓朴异构酶
Ⅱ（TopoⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、谷胱甘肽
氧化还原系统（谷胱甘三肽GSH、谷胱甘肽S转移
酶（GST）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）、
金属硫蛋白等，
最重要、最常见的是P-gP介导的多药抗药性，也
称典型MDR

三、多耐耐药逆转剂分类

”目前针对P-gp的逆转剂已经发展到第三代。

”第一代抑制剂包括维拉帕米、环孢菌素A等，主要通
过竞争性拮抗P-gp泵的外流功能而发挥作用；

”第二代抑制剂主要是在第一代基础上进行结构改造而
合成，包括右旋维拉帕米、伐司仆达等；

”第三代P-gp抑制剂通过构效关系和组合化学技术来弥
补第二代P-gp抑制剂的不足，主要代表有tariquidar和
zosuquida，它们具有特异性较高等特点，目前正处于
基础实验阶段。
四、多药耐药逆转剂临床应用局限性

”维拉帕米（Verapamil）是一种临床用于心脏疾患
的钙离子通道阻滞剂。然而许多研究表明其具有
逆转肿瘤细胞MDR（多药耐药）的作用。

”维拉帕米在体外有效逆转肿瘤MDR的浓度为6.0-
10.0mmol/L（2.94-4.91mg/mL），但是，当维拉
帕米在外周静脉血中的浓度达到1.0～2.0mmol/L
（0.49～0.98mg/mL）时就会出现严重心律失常及
房室传导阻滞，静脉应用达不到有效逆转耐药浓
度。
近年来本课题组通过将维拉帕米经实验犬靶动脉
灌注，可以使犬肝组织维拉帕米药物浓度能达到
血药浓度的3～10倍。而犬心电图及相关检查结果
表明，在灌注维拉帕米20分钟后实验犬的血压、
呼吸频率及一般生命体征无异常变化
改变给药途径的尝试

”在此基础上，本课题组自1999年至今从维拉
帕米联合化疗药物经动脉，门静脉，腹腔，
胸腔，局部包快注射一万五千多人次取得
了较好的临床结果。
在原发性肝癌介入治疗中，273例患
者，2-4次介入后进行疗效分析，发
现治愈或明显好转76例、好转119例、
病情稳定64例，有效率（CR+PR）
71.4%；

273例患者心功能在介入前后无显著
变化；心电图亦未表现出显著差异；

对其中259例患者（成功随访）进行
了随访一年观察，其1年累计生存率
达到81.8%，而传统的靶动脉化疗栓
塞术治疗研究所报道的1年累计生存
率仅为58%-70%。
对经常规治疗失败后肝脏或盆腔
转移的大肠癌患者36例，介入治
疗2个疗程后判断疗效；

2个疗程后36例大肠癌肝脏或盆
腔转移患者的有效率（CR+PR）
58.3%，Kps评分临床收益阳性
91.7%，体重临床受益阳性83.3%，
止痛药用量临床受益阳性80.6%；

无维拉帕米相关心脏不良反应出
现。
对15例中、晚期胰腺癌患者，介
入治疗2个疗程后判断疗效；

结果发现15例中晚期胰腺癌患者
其中10例PR、3例SD，有效率
（CR+PR）66.7%，15例疼痛缓
解、15例KPS评分及体重稳定，
中位生存期8个月，

未见一例心血管系统明显的毒副
作用。
54例晚期食管癌患者，用seldinger穿刺技术经靶动脉灌注维拉帕米联
合化疗药物，每月介入治疗1次，每例介入治疗1至2次后判断疗效。7
例获得完全缓解(CR)，41例获得部分缓解（PR），5例无变化（NC），
1例疾病进展（PD），总有效率（CR+PR）为88.9%(48/54)；所有54
例患者治疗后吞咽困难症状较治疗前均有不同程度好转；8例患者治
疗前伴有喉返神经麻痹导致的声音嘶哑症状，治疗后声嘶症状均完全
缓解；54例患者KPS评分、营养状况及体重均临床获益。6例病

例甚至降低了分期、分级，创造了手术或放疗时机。

患者，高××，男，55岁，食道癌锁骨上淋巴结转
移
患者，孙××，男，55岁，食道癌伴肝脏转移
患者，孙××