新型2型糖尿病治疗药物研发进展.pdf

万方数据

新型2型糖尿病治疗药物研发进展中图分类号：R97文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)05—0210—02糖尿病是全球范围内发病率增长最快的疾病之一。世界卫生组织估计，到2030年，全球糖尿病患者数可能超过3．6亿人，其中2型糖尿病将占所有糖尿病例的90％一95％。因此，开发新型类别的抗糖尿病药物如二肽基肽酶一1V(DPP一Ⅳ)抑制剂、胰高血糖素样肽一1(GLP一1)类似物和肾钠一葡萄糖共转运蛋白一2(SGLT一2)抑制剂等，以期通过拓展现有疗法(包括生活方式干预、胰岛素、磺酰脲类药物、甲福明和噻唑烷二酮类药物等)来增加2型糖尿病治疗选择，具有非常现实和迫切的意义。1二肽基肽酶一Ⅳ抑制剂二肽基肽酶一Ⅳ抑制剂能够减缓肠促胰岛素胰高血糖素样肽一1和葡萄糖依赖性促胰岛激素多肽的失活速率，而此两激素都是消化道作为对进食的反应所释放的，介导着葡萄糖依赖性胰岛索分泌。其中胰高血糖素样肽一1会以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛释放胰岛素。除促胰岛激素效应外，胰高血糖素样肽一1还被认为具有抗高血糖症作用。不过，胰高血糖素样肽一1的分泌在2型糖尿病人群中有所减弱，同时它易被二肽基肽酶一Ⅳ迅速降解，难于临床实际应用。Merck公司开发的西格列汀(sitagliptin／Januvia)是第一个获得美国FDA批准的二肽基肽酶一Ⅳ抑制剂，获准适应证为用作饮食和运动疗法的辅助用药，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制水平。西格列汀不仅具有与以往任一类型口服抗糖尿病药物不同的新型作用机制，且还可一日1次用药，药物相互作用也少。由于糖尿病患者通常存在共患疾病如高血压、血脂紊乱、心脏病发作和其它糖尿病相关并发症，必须同时服用多种药物，所以药物相互作用少具有重要临床意义。两项为期分别为18wk的双盲、随机、安慰剂对照研究证实，每日给予西格列汀100mg治疗能较安慰剂更显著地改善血红蛋白A1c、空腹血糖和餐后2h葡萄糖水平(P<0．001)。这两项研究还发现，西格列汀用药患者的体重没有增加，而安慰剂组患者的体重则呈小幅降低。一项在701例2型糖尿病患者中进行的24wk随机、双盲、安慰剂对照研究还评价了西格列汀合用甲福明(mefformin)的疗效，结果同样显示，西格列汀加甲福明治疗能较单用甲福明显著更大地改善血红蛋白A1c、空腹血糖和餐后2h葡萄糖水平(p<0．001)。2008年1月，武田药品工业公司向美国FDA递交了阿格列汀(alogliptin)用于2型糖尿病治疗的新药申请。阿格列汀至今已完成5项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，它们分别评价了阿格列汀一日1次给药12．5及合用甲福明、吡格列酮(pioglitazone)、胰岛素(insulin)或格列本脲(gliburide)的疗效和安全性，研究主要终点均是血红蛋白Ale水平在26wk或最后一次检查时对基线的变化值。所有5项研究结果均证实，阿格列汀12．5mg／d和ms／d治疗都能较安慰剂更显著地降低26wk时对基线的血红蛋白A1C值(P<0．001)。沙格列汀(saxagliptin)是另一个二肽基肽酶一Ⅳ抑制剂，正由Bristol—MyersSquibb和AstraZeneca两公司合作开发。对血红蛋白A1c值在7％一10％的未经治疗2型糖尿病患者进行的一项24wk多中心、随机、双盲Ⅱ期研究显示，沙格列汀2．5mg／d或10mr／d治疗组中达到血红蛋白A1c水平<7％的患者比例分别为35％、38％和4l％，而安慰剂组的相应值是24％(与5IIlg和10相比，P<0．05)。沙格列汀也显示可较安慰剂更显著地减少24wk时对基线的空腹血糖和餐后葡萄糖水平。副反应方面，沙格列汀与安慰剂相似，具体表现为上呼吸道感染(8．8％)、头痛(8．2％)和泌尿道感染(6．9％)等。沙格列汀各剂量组均无体重增加报告病例。2胰高血糖素样肽一1类似物胰高血糖素样肽一1类似物为2型糖尿病患者提供了又一新的治疗选择，它不仅能降低2型糖尿病人群的血糖水平，而且还具有在将血糖水平降至正常范围后就不再继续降低的特性，故用药者极少出现低血糖症现象。Lilly和Amylin两制药公司共同开发的依西那肽(exenatide／Byetta)是第一个获得美国FDA批准的胰高血糖素样肽一1类似物，2005年4月在美上市，用于治疗2型糖尿病。依西那肽能够促使产生饱食感、延缓胃排空、提高葡萄糖介导的胰岛素分泌和抑制餐后胰高血糖素分泌。依西那肽也能提高B细胞质量，但此发现的临床意义尚不明确。依西那肽治疗的两大显著特点是不会导致低血糖症并可使体重下降，后者因2型糖尿病患者大多超重或肥胖而显得尤为重要。依西那肽被批准用作正在服用甲福明、一种磺酰脲类药物、一种噻唑烷二酮类药物或一种甲福明和磺酰脲类药物或噻唑烷二酮类药物复合制剂，但血糖水平仍未