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国外医学临床放射学分册ForeignMedicalSciencesClinicalRadiologicalFascicle2004Jul;27(4):252～255

放射治疗学

肿瘤热疗研究进展

中国医科大学附属第二医院放射科(110004)
赵世俊综述郭启勇审校

摘要肿瘤热疗是近些年来新兴的一种肿瘤辅助疗法并在临床上与放疗和/或化疗的联合应用中取得了显著的
疗效。就热疗的生物学机制及临床主要热疗方法进行综述。
关键词肿瘤;热疗;热休克蛋白;放射疗法;药物疗法

热疗(hyperthermia)治疗肿瘤是应用各种致热随着近年来对细胞凋亡的研究,人们意识到了
源的热效应,将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度热疗在细胞凋亡中的作用。热疗作为一种应激因
范围并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞的一种方素,增强了凋亡调节基因的表达,并最终导致肿瘤细
法。1866年,德国医生Busch首先报道了1例经组胞的凋亡。Cummings[5]发现Burkitt淋巴瘤细胞经
织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿过43℃处理30min,大约60%的细胞出现凋亡。凋
瘤消失的现象。随后许多学者在基础及临床研究中亡的发生受多种基因的调控,与肿瘤热疗相关的基
进一步揭示了热疗的作用及机制。作为肿瘤综合疗因有:①凋亡促进基因,包括野生型p53、Fas等。
法之一,热疗与放疗和/或化疗联合应用可明显提②凋亡抑制基因,包括Bcl-2、突变型p53等。③双
高疗效。目前已有很多临床III期实验表明,热疗与重作用的基因有c-myc、c-fos等。
放疗联合应用可显著提高肿瘤的局部控制率及病(二)热疗对肿瘤细胞和肿瘤组织的间接杀伤作
人的生存率[1,2]。用热疗时肿瘤组织的血流很快下降,一方面是由
一、肿瘤热疗的生物学机制于肿瘤组织的微循环发生障碍所致,另一方面是由
(一)热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用体外于肿瘤周围正常组织的血管反应性扩张,血流发生
实验表明加热对细胞有直接的细胞毒性作用,热疗“改道现象”,造成肿瘤组织的血流相对减少。血流
主要作用于肿瘤细胞的以下靶区:减少进一步导致氧分压降低。血供不足及氧分压降
1.细胞膜及细胞骨架细胞膜在常温下呈液低等因素严重影响了肿瘤组织的正常代谢,导致酸
晶相,热疗可使细胞膜的流动性和通透性改变,导性产物大量蓄积,肿瘤内pH值迅速降低。实验发现
致细胞内环境发生变化以及妨碍经膜转运蛋白和降低pH值时能增加热疗对细胞的杀灭作用[6]。临
[7]
细胞表面受体的功能,并且肿瘤细胞膜的胆固醇含床研究亦揭示pH值与肿瘤的完全缓解率(CR)
量较正常细胞低,膜流动性较强,因而更易受温热呈显著正相关。同时,血流作为散热的主要载体,血
的影响。此外热疗还可导致细胞骨架损伤,主要表流减少后,肿瘤组织散热困难,导致热量在肿瘤内蓄
现为细胞形态、有丝分裂器、细胞内原生质膜等的积,因而肿瘤组织较正常组织温度升高明显而被选
改变。择性地杀伤。
2.细胞蛋白及核酸热疗抑制了DNA和热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子
RNA的合成及聚合,因而在细胞死亡之前细胞内(VEGF)及其产物的表达,从而阻碍肿瘤血管内皮
难以进行大分子的合成,细胞难以修复,但RNA和增生及细胞外基质的再塑形,抑制肿瘤生长及转
[8]
蛋白合成在热疗停止后迅速恢复,DNA合成则长移。Sawaji等对体外培养的HT-1080细胞在42℃
时间受抑制[3]。热疗还可损伤与DNA结合的染色加热4h并在37℃孵育24h后,发现VEGF

体蛋白,引起核基质内变性蛋白的聚集,进而影响(VEGF121、VEGF168、VEGF189)及其产物均下降。另
了数种分子的功能(包括DNA复制、转录、修复及外对肿瘤病人进行42℃的全身热疗,发现血清
hnRNA处理等)[4]。VEGF亦下降。

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国外医学临床放射学分册ForeignMedicalSciencesClinicalRadiologicalFascicle2004Jul;27(4)

热疗时超氧化物及自由基的形成可能是热疗细胞膜的通透性,有利于抗肿瘤药物的渗透吸收。
致肿瘤细胞死亡的另一重要原因。Li等[9]向肿瘤细②加温可使药物的摄取及药物反应速度加快。③热
胞内导入并表达含锰超氧化物歧化酶基因后,发现疗改善了肿瘤周边的血液循环,血流量增加有利于
高热、TNF(肿瘤坏死因子)及两者联合所致的肿瘤药物进入肿瘤内。研究[19]表明,与热疗联合在体内
细胞损伤明显减轻。Satoh等[10]发现热疗过程中具有协同作用的化疗药物有甲氨蝶呤、环磷酰胺