化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112245591A(43)申请公布日2021.01.22(21)申请号202011130485.8A61K47/24(2006.01)(22)申请日2020.10.21A61P35/00(2006.01)(71)申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号(72)发明人孙进何仲贵赵东阳陶文慧(74)专利代理机构沈阳飞扬灵睿知识产权代理事务所(普通合伙)21255代理人靳玲(51)Int.Cl.A61K47/55(2017.01)A61K47/54(2017.01)A61K31/185(2006.01)A61K31/4745(2006.01)A61K9/14(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图15页(54)发明名称化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建(57)摘要本发明属于医药技术领域，涉及化疗药物‑低氧激活前药一体化前药，将化疗药物与低氧激活前药以氧化还原敏感键或非敏感键相连，实现化疗药物和低氧激活前药高效共载和同步递送。本发明以喜树碱作为化疗药物，以PR104A作为低氧激活前药，以二硫键或非敏感碳酸酯键相连，合成一体化前药，并制备自组装纳米递药系统。本发明制备工艺简单，纳米粒载药量高；粒径小且均一，利于纳米粒通过EPR效应富集于肿瘤部位；在肿瘤内高水平谷胱甘肽的作用下，触发二硫键断裂实现两种药物的快速释放；低氧激活前药能够有效克服化疗药物通过邻位效应向肿瘤内部渗透与杀伤的限制，实现有效的肿瘤深部渗透与协同抗肿瘤效果。CN112245591ACN112245591A权利要求书1/2页1.化疗药物-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，将化疗药物与低氧激活前药以氧化还原敏感键或非敏感键相连，所述的化疗药物为含有活性羟基或氨基的抗癌药物，所述的低氧激活前药为一类对正常组织无毒或毒性较低，进入肿瘤低氧微环境后即可被激活产生抗肿瘤活性的药物。2.如权利要求1所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，所述的氧化还原敏感键为单硫键、单硒键、单碲键、二硫键、二硒键、二碲键、三硫键或间隔二硫醚键，所述的非敏感键为酯键、酰胺键、碳酸酯键或氨基甲酸酯键。3.如权利要求1所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，所述的低氧激活前药为替拉扎明、TH-302、EO9、AQ4N或PR104A，所述的化疗药物为紫杉烷类化合物、核苷类化合物、蒽环类化合物或喜树碱类化合物；4.如权利要求1-3任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，以PR104A作为低氧激活前药，以喜树碱作为化疗药物，其结构式为：5.如权利要求1-4任何一项所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药的合成方法，其特征在于，采用如下步骤制备：化疗药物先与二硫二乙醇或1,6-己二醇反应成碳酸酯键或氨基甲酸酯键，而后与低氧激活前药再进行反应生成碳酸酯键或氨基甲酸酯键，即得。6.权利要求1-4任何一项所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药的自组装纳米粒，其特征在于，将一定量的前药或前药与磷脂与PEG修饰剂的混合物溶解到丙酮或乙醇中，搅拌下，将该溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒。7.根据权利要求6所述的前药自组装纳米粒，其特征在于，所述的前药自组装纳米粒为非PEG化的前药纳米粒、PEG修饰的前药纳米粒或主动靶向靶头修饰的PEG化前药纳米粒，其2CN112245591A权利要求书2/2页中，所述的PEG为TPGS、DSPE-PEG、PLGA-PEG和PE-PEG，所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或合成磷脂，前药与PEG修饰剂的质量比例为95:5～70:30，前药与磷脂的质量比例为95:5～70:30。8.权利要求1-4任何一项所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在制备药物传递系统中的应用。9.权利要求1-4任何一项所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。10.权利要求1-4任何一项所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。3CN112245591A说明书1/9页化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建技术领域[0001]本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及化疗药物-低氧激活前药一体化前药及其合成方法，还涉及所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建，以及其在药物传递系统中的应用。背景技术[0002]癌症仍是威胁人类健康的一大病症，目前癌症的治疗仍是以化疗为主。据报道，化疗药物在杀死肿瘤细胞后，死细胞内剩余