一种聚古罗糖醛酸硫酸酯-阿霉素聚合物胶束及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113546041A(43)申请公布日2021.10.26(21)申请号202110675877.0A61K47/61(2017.01)(22)申请日2021.06.18A61P35/00(2006.01)C08B37/00(2006.01)(71)申请人中国海洋大学地址266000山东省青岛市崂山区松岭路238号申请人青岛海洋科学与技术国家实验室发展中心(72)发明人李春霞仇晓雷王世欣范子瑞王定福(74)专利代理机构青岛合创知识产权代理事务所(普通合伙)37264代理人王晓晓(51)Int.Cl.A61K9/107(2006.01)A61K31/704(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图5页(54)发明名称一种聚古罗糖醛酸硫酸酯-阿霉素聚合物胶束及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束及其制备方法和应用。所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束的制备方法包括：首先利用聚古罗糖醛酸硫酸酯通过二硫键以及酰腙键逐步合成聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素，并再经过透析和过滤后，最终得到具有pH以及氧化还原响应的聚合物胶束。所述聚合物胶束可以与P‑选择素（selectin）结合，使其对肿瘤细胞产生靶向性，达到靶向递送化疗药物的作用，并降低药物的副作用，实现药物在肿瘤细胞中的有效累积，对难渗透的肿瘤组织部位的药物递送提供了新的策略。CN113546041ACN113546041A权利要求书1/2页1.一种聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：（1）聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺的合成：将聚古罗糖醛酸硫酸酯溶解后，加入羧基活化剂活化搅拌，再加入胱胺二盐酸盐溶液反应，透析、浓缩冻干，得到聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺；（2）聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑丙烯酸甲酯的合成：将所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺先后溶解于无水甲酰胺溶液、甲醇溶液后，加入丙烯酸甲酯、三乙胺反应，然后利用沉淀剂收集沉淀，复溶、透析、浓缩冻干，得到聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑丙烯酸甲酯；（3）聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑酰肼的合成：将所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑丙烯酸甲酯溶于水合肼溶液中反应，透析、浓缩冻干，得到聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑酰肼；（4）聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素的合成：将所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑酰肼溶于甲酰胺溶液中，加入阿霉素和冰醋酸反应，然后利用沉淀剂收集沉淀，复溶、透析、浓缩冻干，得到聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素；（5）聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束的合成：将所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素经过透析和过滤后，得到聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中羧基活化剂为EDC/NHS，所述聚古罗糖醛酸硫酸酯与EDC/NHS的摩尔比为0.5‑10:1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺与无水甲酰胺溶液的质量体积比为1：1‑30；所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺与甲醇溶液、丙烯酸甲酯、三乙胺的质量体积比为1:2‑6:2‑5:1‑5。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑丙烯酸甲酯与水合肼溶液的质量体积比为1‑30:10。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑酰肼与甲酰胺溶液的质量体积比为1‑30:10；所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑胱胺‑酰肼与阿霉素的质量比为1:0.2‑10。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述透析的截留分子量不高于3500Da；透析至电导率小于3μs/cm。7.权利要求1所述的制备方法制备得到的聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素，其特征在于，所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素具有如下所示的结构示意式：其中，a≤z≤y≤x≤n，n代表10‑100之间的整数，R=SO3Na。2CN113546041A权利要求书2/2页8.权利要求1‑6任一项所述的制备方法制备得到的聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束。9.权利要求8所述的聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束在用于制备抗肿瘤药物中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束通过与P‑选择素结合，在肿瘤部位特异性富集，促进肿瘤细胞对所述聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束的摄入，实现阿霉素在肿瘤细胞中的累积。3CN113546041A说明书1/7页一种聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于纳米材料领域，具体涉及一种聚古罗糖醛酸硫酸酯‑阿霉素聚合物胶束及其