一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109762170A(43)申请公布日2019.05.17(21)申请号201910062619.8(22)申请日2019.01.23(71)申请人华中科技大学地址430000湖北省武汉市洪山区珞喻路1037号(72)发明人刘卫饶荣任园园谭熙(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人代芳(51)Int.Cl.C08G79/04(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K47/04(2006.01)权利要求书1页说明书13页附图4页(54)发明名称一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用。本发明提供的聚磷酸酯聚合物的主链为聚磷酸酯链段，侧链为两性离子性链段，具有良好的生物相容性和可降解性，将其引入多孔硅纳米粒表面可显著增加纳米粒胶体稳定性，更快的穿越粘液且减少纳米粒在粘液层的滞留量，对上皮细胞有着更好的亲和性，大大提高细胞的内吞量，且可以有效的跨细胞进行细胞内外释药，有利于提高药物的生物利用度。同时，本发明提供的聚磷酸酯聚合物中聚磷酸酯链段活性位点多易于与靶向因子偶联，且亲水性聚磷酸酯链段与细胞膜亲和力高，与现有促进粘液扩散的纳米粒相比，可有效提高纳米粒的安全性。CN109762170ACN109762170A权利要求书1/1页1.一种聚磷酸酯聚合物，具有式I所示结构：式I中，0<x≤100，10≤y≤100，且0.08<x/y≤2；R为两性离子性基团。2.根据权利要求1所述的聚磷酸酯聚合物，其特征在于，形成所述两性离子性基团的两性离子性单体包括半胱氨酸、半胱胺谷氨酸、羧基甜菜碱、磺基甜菜碱或磷基甜菜碱。3.权利要求1或2所述聚磷酸酯聚合物的制备方法，包括以下步骤：将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、羟乙基二硫吡啶化磷酸酯和第一溶剂混合，在有机金属催化剂作用下进行开环聚合反应，得到开环聚合产物；将所述开环聚合产物与还原试剂和第二溶剂混合，进行脱吡啶反应，得到脱吡啶产物；将所述脱吡啶产物与两性离子性单体和第三溶剂混合，在4-二甲氨基吡啶催化作用下进行点击化学反应，得到具有式I所示结构的聚磷酸酯聚合物。4.一种改性多孔硅纳米粒，由权利要求1或2所述聚磷酸酯聚合物或权利要求3所述制备方法制备得到的聚磷酸酯聚合物对多孔硅纳米粒进行改性处理而成。5.根据权利要求4所述的改性多孔硅纳米粒，其特征在于，所述改性多孔硅纳米粒的粒径为50～500nm，Zeta电位为-30～+30mV，比表面积为50～2000m2/g，孔径尺寸为5～20nm。6.权利要求4或5所述改性多孔硅纳米粒的制备方法，包括以下步骤：在N,N'-羰基二咪唑作用下，采用聚磷酸酯聚合物对多孔硅纳米粒进行改性处理，得到改性多孔硅纳米粒。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述多孔硅纳米粒、聚磷酸酯聚合物和N,N'-羰基二咪唑的用量比为1g：(0.005～0.05)mmol：(0.5～5)mmol。8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述多孔硅纳米粒在使用前采用氨基硅烷偶联剂进行氨基化处理。9.权利要求4或5所述改性多孔硅纳米粒或权利要求6～8任一项所述制备方法制备得到的改性多孔硅纳米粒作为口服给药的载体的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述口服给药中的活性药物与载体的质量比为(0.01～9)：10。2CN109762170A说明书1/13页一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用。背景技术[0002]多孔硅纳米粒具有独特的物理化学性质，在药物传递系统、催化与吸附、蛋白分离等方面具有广泛的应用。它是一类比表面积高、孔径和粒度均一可控、载药量高、表面易修饰以及生物相容性良好的纳米材料，在药物传输体系中，其可控的孔道、粒径和表面修饰，有利于负载各种药物，并实现药物可控的载药和释放，最终靶向达到组织。[0003]纳米粒在生物体内的行为与其表面物理化学性质如粒径、形态、亲疏水、电荷型等息息相关。小肠粘液层充满了水、蛋白质、脂质、电解质、细菌和细胞碎片等，孔隙为50～1800nm，不断更新的清除机制可快速清除病原体和外来物质。许多研究表明，亲水且电中性的纳米粒可穿越粘液层避免被吸附清除。如利用聚乙二醇对纳米粒进行表面改性可有效避免黏蛋白的静电吸附，但聚乙二醇的亲水性限制了纳米粒与上皮细胞间的相互接触进而减少了细胞的有效摄取。同时，聚乙二醇在体内难以降解，进入细胞后药物释放