一种2-氰基吩噻嗪的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113698362A(43)申请公布日2021.11.26(21)申请号202111018392.0(22)申请日2021.09.01(71)申请人南京杰运医药科技有限公司地址210000江苏省南京市江北新区天圣路22号F栋1305、1306、1307、1308室(72)发明人张力邹远林李畅达华阳黄友元史丹丹刘郝敏吴晓东(74)专利代理机构南京瑞华腾知识产权代理事务所(普通合伙)32368代理人钱丽(51)Int.Cl.C07D279/20(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种2-氰基吩噻嗪的制备方法(57)摘要本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中加入3，4‑二氟苯腈、2‑氨基苯硫醇和缚酸剂进行回流反应，回流反应完成后降温，对反应物进行淬灭后处理，过滤得到粗品，经有机溶剂重结晶制得2‑氰基吩噻嗪；本发明采用全新的合成路线，不同于市面上主流的以2‑氯吩噻嗪和氢化亚铜或氰化钠为原料合成2‑氰基吩噻嗪，原料价格便宜，原料成本大大降低，避免了复杂的后处理操作，完全避免了铜离子，污染小，“三废”少，同时反应溶剂和后处理重结晶溶剂均可回收，进一步降低了生产成本，本发明制备的产品纯度十分高，可达到99.5％以上，酰胺体杂质小于0.05％，远高于市面上主流产品的质量。CN113698362ACN113698362A权利要求书1/1页1.一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中加入3，4‑二氟苯腈、2‑氨基苯硫醇和缚酸剂进行回流反应，回流反应完成后降温，对反应物进行淬灭后处理，过滤得到粗品，经有机溶剂重结晶制得2‑氰基吩噻嗪。2.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为N‑甲基吡咯烷酮或DMF。3.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠的一种。4.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述3，4‑二氟苯腈、2‑氨基苯硫醇、有机溶剂、有机碱缚酸剂之间的摩尔比为1.0：1.1：2.0：2.0。5.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述回流反应的回流温度为170‑190℃，反应15小时。6.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述淬灭方法为：回流反应完成后降温至30‑50℃，向反应体系中加水进行淬灭。7.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述水的加入量为反应物质量的1‑4倍。8.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述过滤温度为15‑25℃。9.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述重结晶使用的溶剂为反应物质量的0.5‑5倍。10.根据权利要求1所述的一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法，其特征在于：所述重结晶使用的溶剂为甲醇和甲苯的混合溶剂，其体积比为1.0：(0.5‑1.5)，重结晶的加热温度为40‑60℃，搅拌1h，降温至20℃过滤得到2‑氰基吩噻嗪。2CN113698362A说明书1/4页一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种2‑氰基吩噻嗪的制备方法。背景技术[0002]2‑氰基吩噻嗪是一种重要的医药中间体，由其制备的药物具有由其制备的药物具有多种药物功效，尤其在降压、精神安定、镇痛以及抗癌方面有重要作用。目前国际市场对这一药物中间体的需求量比较大。2‑氰基吩噻嗪的结构式如下：[0003][0004]此类化合物的合成一般采用2‑氯吩噻嗪、氰化亚铜为原料，在N‑甲基吡咯烷酮或喹啉等高沸点的有机溶剂中，以碘或者碘化钠、碘化钾为催化剂下，回流反应制备得2‑氰基吩噻嗪。反应式如下：[0005][0006]1978年日本专利(特开昭53‑92788号)和1989年的日本专利(特开平1‑216982号)均报道了上述反应，但收率不高，且部分原料没有反应。授权公告号为CN1255390C的中国发明专利《2‑氰基吩噻嗪的制备方法》(申请号：200410012337.0)批露了一种方法，采用三氯氧磷作为脱水机，显著降低了反应后酰胺体杂质的含量，避免了高毒性氢氰酸气体的产生。但是，由于反应得到的2‑氰基吩噻嗪粗品后的分离及精致过程复杂，重结晶次数多，导致反应的收率偏低且产品容易分解，同时存在操作困难等问题，造成2‑氰基吩噻嗪的生产成本高、生产效率低，难以实现工业化。2020年《NatureCommunications》报道以2‑氯酚噻嗪和二