一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113831377A(43)申请公布日2021.12.24(21)申请号202111158523.5(22)申请日2021.09.30(71)申请人江苏正济药业股份有限公司地址223000江苏省淮安市洪泽区巢湖东路8号(72)发明人李亮罗林嵇利娟(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204代理人曹坤(51)Int.Cl.C07H19/067(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图4页(54)发明名称一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用，该有关物质结构如式1所示，具体步骤：1、式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4‑二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；2、式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；3、式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。本发明提供的制备方法条件温和，处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的式1化合物。本发明公还开了式1化合物作为Molnupiravir杂质对照品的用途。CN113831377ACN113831377A权利要求书1/2页1.一种Molnupiravir有关物质，其特征在于，其结构如式I所示：2.如权利要求1所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，具有如下路线：3.根据权利要求2所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：步骤(1)：式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4‑二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；步骤(2)：式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；步骤(3)：式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。4.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，其特征在于，在步骤(1)中，所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯；所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基甲酰胺及N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或者两种；在碱性条件下，所述碱选自1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、三乙胺、N,N‑二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠及碳酸氢钠中的一种或者两种。5.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种；所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种。2CN113831377A权利要求书2/2页6.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述的溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种；所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种。7.权利要求1所述的一种Molnupiravir有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。3CN113831377A说明书1/5页一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，涉及一种Molnupiravir(莫匹拉韦)有关物质及其制备方法和应用。背景技术[0002]Molnupiravir(MK‑4482或EIDD‑2801)是一种有效的口服广谱抗病毒药物。它是其活性核苷类似物EIDD‑1931的改良版本，具有改进的药物特性。在感染SARS‑CoV或MERS‑CoV的小鼠中，预防性和治疗性给予Molnupiravir可改善肺功能，降低病毒滴度和体重减轻。瑞德西韦作为COVID‑19治疗的一种选择；然而，这一初步解决方案仍有待改进，满足需求的过程因原材料供应、价格、合成路线长度等问题而复杂。Molnupiravir是瑞德西韦治疗COVID‑19的一个有趣补充，相比之下，它结构简单，由丰富的原材料制成，有望缓解供应链困难，降低成本。同时，Molnupiravir显示出对瑞德西韦耐药株COVID‑19小鼠治疗的潜力，并且可以通过口服使用。这些优势促使默克公司从RidgebackBiotherapeutics公司获得候选药物许可。[0003]Molnupiravir的结构式如下所示：[0004][0005]原