一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113845548A(43)申请公布日2021.12.28(21)申请号202111074744.4A61K31/555(2006.01)(22)申请日2021.09.14A61P35/00(2006.01)(66)本国优先权数据202110593783.92021.05.28CN(71)申请人深圳大学地址518071广东省深圳市南山区学苑大道1066号深圳大学西丽校区申请人首都师范大学(72)发明人许兴智曹胜利彭斌王甫城李勤勤王文珠(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人牛利民张奎燕(51)Int.Cl.C07F15/00(2006.01)权利要求书1页说明书9页(54)发明名称一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物及其制备方法和用途(57)摘要本申请公开了一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，所述铂配合物如式(I)所示。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌和人结肠癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，可用作抗肿瘤药物。CN113845548ACN113845548A权利要求书1/1页1.一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，如通式(I)所示：其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的铂配合物的制备方法，包括如下步骤：式(II)化合物与1,5‑环辛二烯二氯化铂反应，得到式(I)化合物:3.如权利要求1所述的铂配合物的制备方法，其中，所述的反应是在低级烷醇中进行的。4.包含权利要求1所述铂配合物的药物组合物。5.权利要求1所述的铂配合物或权利要求4所述的药物组合物作为抗肿瘤药物的用途。6.权利要求1所述的铂配合物或权利要求4所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。7.根据权利要求5或6所述的用途，其中，所述的抗肿瘤为治疗肺癌或结肠癌。2CN113845548A说明书1/9页一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物及其制备方法和用途技术领域[0001]本申请涉及药物化学领域，更具体地说涉及喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，及其制备方法和它们在抗肿瘤药物中的用途。背景技术[0002]喹唑啉是一种重要的杂环化合物母体，其衍生物可通过不同的机制发挥抗肿瘤作用。在喹唑啉的C5、C6位进行修饰，所得化合物可能通过抑制叶酸依赖性酶的活性来发挥抗肿瘤活性，例如胸苷酸合酶(thymidylatesynthase,TS)抑制剂雷替曲塞(Raltitrexed)等，目前已经广泛应用于癌症的临床治疗。本发明人合成了一系列2,4‑二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物I，其中化合物Ia‑c对五种人类癌细胞系A549、MCF‑7、HeLa、HT29和HCT‑116的IC50值为1.47‑4.68μM(Cao,S.L.；Han,Y.；Yuan,C.Z.；Wang,Y.；Xiahou,Z.K.；Liao,J.；Gao,R.T.；Mao,B.B.；Zhao,B.L.；Li,Z.F.；Xu,X.Synthesisandantiproliferativeactivityof4‑substituted‑piperazine‑1‑carbodithioatederivativesof2,4‑diaminoquinazoline.Europeanjournalofmedicinalchemistry2013,64,401‑9)。化合物Ia‑c能够引起DNA损伤，从而将HCT‑116细胞阻滞在G2/M期。但是它们对二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制作用较弱，对胸苷酸合成酶(TS)没有抑制活性。将芳胺、杂环胺等基团引入喹唑啉的C4位，则可得到蛋白激酶抑制剂。例如，Hou等设计、合成了20个C4位修饰的新型喹唑啉衍生物，其中化合物IIa,b表现出显著的EGFR抑制活性，IC50值分别为2.97nM和3.58nM(Hou,J.；Wan,S.；Wang,G.；Zhang,T.；Li,Z.；Tian,Y.；Yu,Y.；Wu,X.；Zhang,J.Design,synthesis,anti‑tumoractivity,andmolecularmodelingofquinazolineandpyrido[2,3‑d]pyrimidinederivativestargetingepidermalgrowthfactorreceptor.Europeanjournalofmedicinalchemistry2016,118,276‑89)。同时，它们对SK‑BR‑3细胞也具有良好的细胞毒活性，IC50值分别为3.10μM和5.87μM。尽管化合物IIa,b的活性不如阳性对照、EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)(对EGFR和SK‑BR