喹唑啉衍生物及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103554091103554091A(43)申请公布日2014.02.05(21)申请号201310542061.6(22)申请日2013.11.05(71)申请人沈阳工业大学地址110870辽宁省沈阳市经济技术开发区沈辽西路111号(72)发明人蔡志强李素君侯玲胡志泉孙洪涛李志利郭洪彬蔡奥飞(74)专利代理机构沈阳智龙专利事务所(普通合伙)21115代理人宋铁军周楠(51)Int.Cl.C07D405/14(2006.01)A61K31/517(2006.01)A61P35/00(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书9页说明书9页附图1页附图1页(54)发明名称喹唑啉衍生物及其制备方法和用途(57)摘要本发明属药物化学技术领域，涉及通式（Ⅰ）喹唑啉衍生物及其制备方法，及其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其在制备治疗疾病的药物，特别是特征为异常erbB家族PTK活性的疾病药物上的应用。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果。CN103554091ACN103549ACN103554091A权利要求书1/1页1.通式（Ⅰ）所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1表示：氢、C1-4烷烃、C1-4烷氧烃或卤素；R2表示：氢、乙酰基、环丙甲酰基、环己基甲酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于：R1优选自单取代的氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。3.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于：R1优选自双取代的氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。4.根据权利要求1、2或3所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：适用的酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸或苹果酸。5.权利要求1、2或3中所述任一化合物作为制备治疗以异常ErbB家族PTK活性为特征的疾病的药物中的应用。6.权利要求5所述的用途，其特征在于：所述ErbB家族PTK选自EGFR、ErbB1(EGFR)和ErbB2(HER2)。7.权利要求1、2或3中所述任一化合物或盐类，以及含有该任一化合物或盐类作为活性成分的药物组合物作为制备抗癌药物的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。2CN103554091A说明书1/9页喹唑啉衍生物及其制备方法和用途技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体地说是一种喹唑啉衍生物的制备方法及其作为药物制剂用途。背景技术[0002]酪胺酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor），主要作用于上皮细胞生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR）。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量生长，因而连带地增加治愈困难度以及再发的机率。EGFR受体可分为四种人类上皮生长因子受体（HumanEpidermalReceptor）。第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四型。在这四型中，第二型受体的存在与否最为重要，因为第二型受体的过度表现与过度活化与乳腺癌患者的治愈机率成反比，即患者的癌细胞若带有第二型受体，那么其治愈率则越低，复发率越高，预计生存时间越短。人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。[0003]ErbB家族PTK的生物学作用及其与各种疾病的关系在例如美国专利5773476；国际专利申请WO99/35146；M.C.Hung等，Seminarsinoncology,26:4,Suppl.12,1999,51-59;Ullri等，Cell,61:203-212,20,1990;Modjtahedi等，Int’l.J.ofOncology,13:335-342,1998;以及J.R.Wooburn,Pharmacol.Ther.,82:2-3,241-250,1999中已有讨论。[0004]已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差。随着对HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之