沙格列汀合成路线图解.pdf

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沙格列汀合成路线图解a药物合成路线图解§15经氧化得3一羟基一1一金刚烷甲酸(20)，再然后用40％的高锰酸钾水溶液在碱性条件下氧化得GraphicalSyntheticRoutesofSaxagliptin赵昊昱1，谢婷2沙格列汀(saxagliptin，1)，化学名为(1S，3S，5S)一2“(2S)．2．氨基．2一(3．羟基三环[3．3．1．13’7]癸烷)乙酰基]一2．氮杂双环[3．1．0]己烷一3一腈，是由百时美施贵宝和阿斯利康制药有限公司联合研发的二肽基肽酶一Ⅳ(DPP．Ⅳ)抑制剂，2009年经美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病∞]。本文综述了1的合成关键中间体(aS)．O【．氨基一3一羟基三环[3．3．1．13,71癸烷一1一乙酸(2)、(1S，3s，5S)一2．氮杂双环[3．1．0]己烷．3一甲酰胺(3)和1的合成路线。1中间体2的合成(图1)2．(3一羟基．1一金刚烷基)．2．乙醛酸(10)的合成1．1．1三氯乙酸甲酯(4)和三甲基氯硅烷等生成5，5与1．溴金刚烷(6)反应得7，用混酸氧化得8，碱性水解反应去除酯基保护基得9，再碱性水解脱氯得106与三(三甲基硅氧基)乙烯反应生成11，再与甲醇成酯得12(文献中由6生成12阶段的投料量为公斤级)，用丙草酰氯氧化羟基成酮羰基得13，再用混酸氧化得2一(3一羟基一1一金刚烷基)一2一乙醛酸甲酯(14)，然后碱性水解去除酯基保护得1．金刚烷甲酸(is)经酰氯化得16，与三甲基氰硅烷等反应得17，酸性水解得18，酯化后得19，用混酸氧化后再碱性水解去除酯基得10№1。经甲基锂还原得3．羟基一1一金刚烷甲基酮(21)口181，金刚烷(22)与甲酸反应生成15，经酰氯化得16，与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应得23，水解脱羧后得24，再经高锰酸钾的碱性溶液氧化得10[9J。2的合成14和二硫苏糖醇、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸等反应得210与盐酸羟胺等发生还原氨化反应后，经毕赤酵母H1或重组大肠杆菌K。：的全细胞表达支链氨基转移酶¨¨，或苯丙氨酸脱氢酶和甲酸脱氢酶¨21进行生物立体转化催化得2。2中间体3的合成(图1)2．1(1S，2S，5S)一3．氨基甲酰基．2．氮杂二环[3．1．O]．己烷．2一甲酸叔丁酯(30)的合成L一焦谷氨酸(25)与乙醇酯化得26，再与二碳酸二叔丁酯作用保护氨基得27，然后和LiEt，BHofEngineeringBiologyTechnology,Changzhou文章编号：1001—8255(2012)12—1043—04中国医药工业杂志Chinese2012，43(12)(1．常州工程职业技术学院化学工程技术系，江苏常州213164；2．常州工程职业技术学院制药与生物工程技术系，江苏常州213164)(，．Dept．ofChemical213164,"2．Dept．ofPharmaceutics213164)中图分类号：R977．1+5文献标志码：A1．11．1．2作者简介：赵吴昱(1971一)，女，副教授，从事精细有机合成的教10[引。1．1．31．1．4101．1．51．21．2．11．2．22．1．1JournalPharmaceuticals·1043·ZHAOHaoyul，XIETin92and收稿日期：2叭2—06．26学及科研。E—mail：[e-mail],ChangzhouInstituteEngineeringTbl：0519．86332127E一'’’'’'’’’'’'’’’'’'’．-’t‘‘,IktK‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘t‘‘‘rH，5J。8|。u⋯。一
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等发生消除反应得(5固．4，5一二氢一1承毗啶一1，5一二甲酸1．叔丁酯．5．乙酯(28)，由28经碱性水解脱除羧基的保护基之后和甲磺酰氯等反应得29，再和碘甲烷或二碘甲烷‘13反应得30‘4，51(文献㈣中由25生成30阶段的投料量为公斤级)。28和氯碘甲烷加成得31，然后碱性水解去除羧基的保护基得32，再氨解得30H1(文献中由31生成30阶段的投料量为公斤级)。3的合成30去除氨基保护后得3[4’5’13]。1的合成(图2)2和二碳酸二叔丁酯在碱性条件下保护氨基得33，和3反应连接碳链生成34，经脱水反应得35，最后酸性水解去除氨基的保护得1[6’14-19]。2和三氟乙酸乙酯反应保护氨基得36，然后继续保护羟基得37，与酰基化试剂反应得38，与39反应增长碳链得40，最后分别去氨基及羟基的保护基得1口0|。(文献检索至CA2012年第156卷)参考文献：intermediateintermediates．，saxagliptinSharma中国医药工业杂志Chinese谭玲，夏路风，孙春华