一种坎地沙坦酯的合成工艺方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113912588A(43)申请公布日2022.01.11(21)申请号202111433704.4(22)申请日2021.11.29(71)申请人绍兴市上虞区武汉理工大学高等研究院地址312352浙江省绍兴市上虞区曹娥街道浙大网新科技园A1楼5F(72)发明人秦华利柳婧范晓庆(74)专利代理机构北京久维律师事务所11582代理人洪煜淼(51)Int.Cl.C07D403/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种坎地沙坦酯的合成工艺方法(57)摘要本发明公开了一种坎地沙坦酯的合成工艺方法，包括以下步骤：以化合物II为原料，在碳酸钠存在的条件下，以乙腈为反应溶剂与酯反应得到化合物III，然后在钯碳的催化下，在甲醇为溶剂的条件下得到化合物IV，最后与原碳酸四乙酯在甲苯中环合得到目标产物坎地沙坦酯。本发明提供的方法反应条件温和，制备方法简单，反应条件温和、操作简单、安全环保，仪器设备要求低，产率高，原料简单易得，有望应用于工业上大规模生产。CN113912588ACN113912588A权利要求书1/1页1.一种坎地沙坦酯的合成工艺方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以化合物II为原料，在碱存在的条件下，与酯反应得到化合物III；(2)在催化剂的条件下，化合物III与氢气反应得到化合物IV;(3)在酸的作用下，化合物IV与原碳酸四乙酯反应得到坎地沙坦酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾，化合物II与环己基碳酸氯乙酯的摩尔比为1:1.1~1:1.5,优选为1:1.2，化合物II与碳酸钾的摩尔比为1:0.5~1:1.2，优选为1:0.6，反应温度为50~70℃，优选为60~65℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述催化剂为铑碳，钯碳或兰尼镍，优选为钯碳，所述有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇，氢气压力为0.4MPa~4MPa，优选为1.0MPa，反应温度为40℃~80℃，优选为60℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述酸为甲酸、乙酸、硫酸、硝酸、盐酸中的一种或混合，优选为盐酸，化合物与原碳酸四乙酯的摩尔比为1:1.5~1:2.5,优选为1:1.6，化合物与乙酸的摩尔比为1:1.5~1:2.0,优选为1:1.8，反应温度为10~30℃，优选为2030℃。~2CN113912588A说明书1/4页一种坎地沙坦酯的合成工艺方法技术领域[0001]本发明涉及有机化学和药物化学，具体涉及坎地沙坦酯的合成工艺方法。背景技术[0002]坎地沙坦酯的中文名为2‑乙氧基‑1‑[[2'‑(1H‑四氮唑‑5‑基)[1,1'‑联苯基]‑4‑基]甲基]‑1H‑苯并咪唑‑7‑甲酸‑1‑[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯;(±)‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸‑2‑乙氧基‑1‑[[2‑(1H‑四氮‑5‑基)[1,1‑二苯]‑4‑基]甲基]‑1‑[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯，具有如下结构式：坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，是日本武田公司开发的降血压药物，1997年12月在瑞典首次上市。坎地沙坦酯在体内经肠道吸收，迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。目前合成坎地沙坦酯主要有以下三种方法。[0003]专利CN111747902A中报道了一种坎地沙坦酯的制备方法，该方法在氢氧化氧铁和水合肼的作用下将原料芳基羧酸还原，再与环己基碳酸氯乙酯缩合，然后在乙酸乙酯，氢溴酸的作用下，脱保护并与草酸成盐得到草酸盐。最后将所得草酸盐直接与原碳酸四乙酯在乙酸作用下环合得到坎地沙坦酯。其中还原步骤使用了高毒性的水合肼，并且会产生大量固废，不利于工业化生产。[0004]专利CN107089972A中提供了一条合成坎地沙坦酯的方法，以2‑乙氧基苯并咪唑‑7‑甲酸烷基酯为原料，在碱性环境下，与4‑溴甲基‑2’‑氰基联苯在有机溶剂中反应得到1‑[(2’‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸烷基酯，再在碱性条件下水解为1‑[(2’‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸。之后与1‑卤代乙基环己3CN113912588A说明书2/4页基碳酸酯经亲核取代反应生成2‑乙氧基‑1‑[2’‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑1H‑苯并咪唑‑7‑甲酸‑1‑[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，最后将其氰基转变为四氮唑后得到坎地沙坦酯。其中四氮唑的环合是一个高温反应，容易产生大量副产物，不适合工业生产。[0005]专利CN105