一种坎地沙坦酯中间体合成的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113929597A(43)申请公布日2022.01.14(21)申请号202010602575.6(22)申请日2020.06.29(71)申请人临海市华南化工有限公司地址317016浙江省台州市临海市杜桥镇川南路20号申请人浙江华海药业股份有限公司浙江华海立诚药业有限公司(72)发明人黄健升涂国良靳和平王甦刘恒(51)Int.Cl.C07C269/00(2006.01)C07C269/08(2006.01)C07C271/28(2006.01)B01J19/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种坎地沙坦酯中间体合成的方法(57)摘要本发明涉及一种合成坎地沙坦酯中间体连续流生产工艺，属于精细化工技术领域。具体为提供一种用微通道反应器连续制备2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑硝基苯甲酸酯的工艺，包括：将2‑(氯羰基)‑3‑硝基苯甲酸酯和叠氮钠在第一反应模块停留反应；然后反应液和水同时进入连续分离器中进行分离；分离得到的有机层与叔丁醇在第二反应模块中反应得到目标产品。本发明提供的方法安全、操作简单、高效，易于大规模生产。CN113929597ACN113929597A权利要求书1/2页1.一种利用微通道反应器连续制备式II所示2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺，其中式II中R为甲基或乙基；包括以下步骤：1)、将预冷的式I所示的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液通过连接管注入微通道反应器的第一反应模块并停留进行反应；从第一反应模块中流出的反应液，与水同时进入连续分离器中进行分离；其中式I中R定义与式II的R定义相同；2)、将步骤1)中的连续分离器分出的有机层，与叔丁醇或叔丁醇溶液在微通道反应器的混合模块中混合后，注入微通道反应器的第二反应模块中并停留进行反应得到化合物II。2.根据权利要求1所述的方法，其中第一反应模块中反应温度为-10～10℃；第二反应模块反应温度为75～95℃。3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液中溶剂为非极性有机溶剂，进一步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯，优选所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液的浓度为0.01～3mol/L。4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1所述的叠氮钠溶液中溶剂为极性溶液，进一步优选为水、DMF、DMAc、DMSO，优选所述叠氮钠溶液的浓度为0.01～3mol/L。5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液分别预冷至-10～5℃。6.根据权利要求1所述的方法，步骤1所述的停留时间为1秒～10分钟，优选15～60秒。7.根据权利要求1所述的方法，步骤1中第一微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叠氮钠摩尔配比为1：1.0～1:1.1。8.根据权利要求1所述的方法，步骤2中第二微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叔丁醇的摩尔配比为1:1.2～1:3。9.根据权利要求1所述的方法，步骤2所述叔丁醇溶液中溶剂为非极性有机溶剂，进一2CN113929597A权利要求书2/2页步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯，优选叔丁醇溶液浓度为0.05～5mol/L。10.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：1)、用计量泵将式I所示的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液分别注入到微通道反应器的两个预冷模块中，进行预冷，然后同时进入微通道反应器的第一反应模块中于-10～10℃下停留进行反应，反应结束后，与用计量泵注入的水同时进入连续分离器中进行分离；其中式I中R定义与式II的R定义相同；2)、连续分离器出来的水层进入废水系统，用计量泵将连续分离器分出的有机层和叔丁醇或叔丁醇溶液同时注入微通道反应器的混合模块中混合，然后再进入微通道反应器的第二反应模块中于75～95℃下停留进行反应，得到化合物II。3CN113929597A说明书1/6页一种坎地沙坦酯中间体合成的方法技术领域[0001]本发明涉及一种合成坎地沙坦酯中间体连续流生产工艺，属于精细化工工艺在原料药生产中的应用技术领域。背景技术[0002]坎地沙坦酯是一种有效的高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血压药，是由日本武田公司开发，于1997年11月首次在瑞典上市，其化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，化学结构式如式I所示：[0003][0004]2-((叔丁氧基羰基