丹参乙酸镁在制备抗肺纤维化药物中的用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114081877A(43)申请公布日2022.02.25(21)申请号202010855493.2(22)申请日2020.08.24(71)申请人中国科学院上海药物研究所地址201203上海市浦东新区张江祖冲之路555号(72)发明人宣利江潘国宇罗鑫王文琼(74)专利代理机构北京金信知识产权代理有限公司11225代理人徐琳严彩霞(51)Int.Cl.A61K31/343(2006.01)A61P11/00(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图4页(54)发明名称丹参乙酸镁在制备抗肺纤维化药物中的用途(57)摘要本发明提供了丹参乙酸镁在制备抗肺纤维化药物中的用途。相比于之前的技术，MLB能够表现出和目前临床使用的吡非尼酮同样的抗纤维化疗效，MLB一方面能够减轻小鼠的肺纤维化症状，减轻肺组织损伤和胶原沉积，从而改善小鼠的生存率；另一方面也表现出了对体外纤维化细胞的抑制作用，且在细胞水平没有显著细胞毒性。CN114081877ACN114081877A权利要求书1/1页1.丹参乙酸镁在制备抗肺纤维化药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述丹参乙酸镁的化学结构如下所示：3.一种药物组合物在制备抗肺纤维化药物中的用途，其中，所述药物组合物包含丹参乙酸镁。4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述丹参乙酸镁的化学结构如下所示：2CN114081877A说明书1/6页丹参乙酸镁在制备抗肺纤维化药物中的用途技术领域[0001]本发明属于制药领域，具体而言，涉及丹参乙酸镁在制备抗肺纤维化药物中的用途。背景技术[0002]肺是承担人体呼吸以及血液循环等生命基本功能的最重要的器官之一，肺脏还有一定的分泌和代谢功能。肺纤维化是一种严重的不可逆的致死性的肺部病变，是除癌症外肺部疾病患者死亡的第二大疾病。肺纤维化的发病原因不明，常发病于老年人，从上世纪以来该病的发病率呈缓慢逐年上升的趋势，近年来在年轻人中也有发病的报导出现。肺纤维化患者的预后极差，确诊后的生存年限普遍不超过三年。[0003]目前对于肺纤维化的药物治疗主要分为抗炎疗法和抗纤维化治疗，抗炎主要采用糖皮质激素进行治疗，疗效甚微，不良反应多，且对于晚期患者无效；吡非尼酮(商品名为艾斯瑞，Pirfenidone；PFD)是目前国内临床上用于大规模治疗肺纤维化的药物，艾斯瑞能够改善患者的生存质量，延缓病情发展，但艾斯瑞价格昂贵，不良反应较多，且机制不清晰。[0004]丹参乙酸镁(丹酚酸B镁，MagnesiumSalvianolicacidB，orMagnesiumlithospermateB，MLB)为我国传统中药丹参(Salviamiltiorrhiza)的主要水溶性活性成分。MLB临床上主要用于心绞痛和心肌缺血等治疗，尚未见肺纤维化方面的临床应用。近年来一些研究报道了MLB的抗纤维化活性，如肝纤维化，肾纤维化等。但不同组织的纤维化的发病时程和发病机制上存在很大的差别，因而对肝肾纤维化有效的药物直接运用到肺纤维化治疗的有效性还需要检验，且肺纤维化疾病的危及程度较其他组织纤维化更为严重，目前可供选择的药物治疗手段极其有限，仅能延缓病情。因此，目前需要更多机制明确、疗效确切的药物来提高肺纤维化患者的生存率和生活质量。[0005]CN1768738A公开了丹酚酸B及它的盐和其它丹参酚酸类化合物的组合物对于治疗肺纤维化的应用，然而组合物中的丹酚酸B盐(包括铵盐，钾盐，镁盐)的含量仅为60-75％。此外，之前研究由于对肺纤维化的病理变化和发病机制了解不足，认为丹酚酸B的抗纤维化效果主要是由于其抗炎活性，选择地塞米松为阳性对照，实质上抗炎疗法对于肺纤维化的治疗疗效甚微。[0006]因此，目前需要提供疗效确切的高纯度丹参乙酸镁在制备治疗肺纤维化药物中的应用。发明内容[0007]本发明旨在通过建立整体动物和体外细胞模型，并用目前广泛采用的抗肺纤维化药物吡非尼酮作为对照检验，验证高纯度的丹参乙酸镁(MLB，纯度>95％)对肺纤维化的治疗作用。[0008]因此，本发明的一个目的是提供丹参乙酸镁在制备抗肺纤维化药物中的用途。[0009]本发明中，所述丹参乙酸镁，即丹酚酸B镁，是传统活血化瘀中药丹参中的主要水3CN114081877A说明书2/6页溶性有效成分，也是注射用丹参多酚酸盐的主要化学成分，其化学结构如下所示：[0010][0011]本发明的另一个目的是提供包含丹参乙酸镁的药物组合物在制备抗肺纤维化药物中的用途。[0012]动物水平的实验结果表明，博莱霉素(BLM)能够引起小鼠表现出肺纤维化的体征，表现为体重逐渐减轻，呼吸加重，活动性减弱，随着天数的增加，动物逐渐开始死亡，基因水平和蛋白水平的表达结果均显示纤维化的