一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号(10)授权公告号CNCN102477059102477059B(45)授权公告日2014.07.30(21)申请号201010552339.4(22)申请日2010.11.22(73)专利权人成都国为医药科技有限公司地址610041四川省成都市高朋东路5号4栋3楼E号(72)发明人郭礼新徐开辉(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)A61K31/575(2006.01)A61P1/16(2006.01)A61P31/14(2006.01)(56)对比文件US2010/0069654A1,2010.03.18,实施例1-2.US5508453A,1996.04.16,实施例1.审查员宫方斌权权利要求书1页利要求书1页说明书9页说明书9页附图3页附图3页(54)发明名称一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法。本发明的牛磺熊去氧胆酸中牛磺鹅去氧胆酸量低于0.7％，在临床应用中安全有效，无毒副作用；本发明还提供了一种以丙酮为溶剂进行熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯的成混合酸酐的反应，通过反应条件和反应溶剂的控制，不但实现工艺简单、成本低、环境友好，适于工业化生产的优势，而且能够获得高纯度的牛磺熊去氧胆酸。CN102477059BCN1024759BCN102477059B权利要求书1/1页1.一种高纯度的牛磺熊去氧胆酸的制备方法，其是由熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯制成混合酸酐后，再与牛磺酸进行反应完全后重结晶而得，在整个工艺过程只使用丙酮、水两种溶剂；其中混合酸酐由以下方法制备：在反应釜中，加入熊去氧胆酸和丙酮，搅拌下加入三乙胺，开启制冷，降温至-10～-5℃，流加氯甲酸乙酯，控制加入速度使反应液温度不超过5℃，15-30分钟加完，继续保温搅拌20-40分钟；所述重结晶工艺如下：(1)将牛磺熊去氧胆酸粗品投入反应釜中，加入丙酮和纯化水，其中丙酮的体积和水的重量比为1∶7～1∶12，加热搅拌至全部溶解；(2)搅拌下冷却至-5～5℃，析晶30-48小时；(3)放料至过滤器中抽滤，抽干后用-5～5℃的冰水淋洗滤饼，再次抽干；制备得到的牛磺熊去氧胆酸以液相色谱条件和方法测定，其中的牛磺鹅去氧胆酸的量少于0.7％，除牛磺酸、熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸外的最大单杂的量少于0.15％。2.根据权利要求1所述的高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于丙酮的体积和水的重量比为1∶10。2CN102477059B说明书1/9页一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种医药原料药及其制备方法，具体涉及一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法。[0002]技术背景[0003]牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid)化学名为2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，1902年自熊胆中发现，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用。牛磺熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加。牛磺熊去氧胆酸还可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。[0004]牛磺熊去氧胆酸最早由意大利BruschettiniS.r.l.大药厂研制，于1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。[0005][0006]杂质的研究是药品研发的一项重要内容，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。因此规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。2005年3月由国家食品药品监督管理局发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中明确规定，对于最大日剂量≤2g的原料药，最大单杂量的质控限度为0.15％，对于最大日剂量在100mg到2g的药物制剂，最大单杂量的质控限度为0.2％。目前，市售的滔罗特胶囊质量标准中没有对最大单杂量进行限制，仅仅是以薄层色谱法限制韬罗特中除牛磺酸、熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸外的其他总单杂量不得过0.5％。[0007]目前制备牛磺熊去氧胆酸所使用的起始原料为熊去氧胆酸，一般通过两种途径获得：一是动物体内提取，主要是熊胆汁提取，这种方法因来源限制，成本很高且成分复杂，一般采用较少。另一种方法是化学合成，主要以动物胆酸类物质，比如猪去氧胆酸，鹅去氧胆酸为原料