一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110483609A(43)申请公布日2019.11.22(21)申请号201910751862.0(22)申请日2015.12.21(62)分案原申请数据201510761902.12015.12.21(71)申请人杭州和泽医药科技有限公司地址310018浙江省杭州市杭州经济技术开发区1号大街101号(72)发明人倪晟陈鸿翔姜维斌赵航周亮华波杨政和(51)Int.Cl.C07J41/00(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图3页(54)发明名称一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法，所述合成方法包括以下步骤：步骤（1）：室温下将熊去氧胆酸和酚类化合物加入氯代烷烃有机溶剂中，降温至10-20℃，加入缩合剂，滴加完毕，在5-45℃下反应至完全，过滤后浓缩滤液得到粗品，重结晶后得到熊去氧胆酸酚酯精制品如式（Ⅱ）所示；步骤（2）：在50-80℃下，将熊去氧胆酸酚酯精制品与牛磺酸盐加入有机醇溶剂中反应完全，降至室温后过滤，滤饼溶于水中，以酸调节pH值至1.0-3.0，搅拌析晶得到牛磺熊去氧胆酸如式（Ⅰ）所示。本发明所述合成方法成本低、操作简单可控、产品收率和纯度高、同时可以很好的控制其异构体杂质牛磺鹅去氧胆酸，适于工业化生产。CN110483609ACN110483609A权利要求书1/1页1.一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述合成方法包括以下步骤：步骤（1）：室温下将熊去氧胆酸和酚类化合物加入氯代烷烃有机溶剂中，降温至10-20℃，加入缩合剂，滴加完毕，在5-45℃下保温反应至完全，过滤后浓缩滤液得到粗品，重结晶后得到熊去氧胆酸酚酯精制品如式（Ⅱ）所示；步骤（2）：在50-80℃下，将熊去氧胆酸酚酯精制品与牛磺酸盐加入有机醇溶剂中反应完全，降至室温后过滤，滤饼溶于水中，以酸调节pH值至1.0-3.0，搅拌析晶得到牛磺熊去氧胆酸如式（Ⅰ）所示；步骤（1）中所述酚类化合物的取代基R为氢原子、硝基或丙酰基；步骤（1）中所述氯代烷烃有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的一种或多种。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-基碳二亚胺盐酸盐。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述熊去氧胆酸、酚类化合物、缩合剂的投料摩尔比例在1.0:1.0:1.0~1.0:2.0:2.0。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述有机醇溶剂选自正丁醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述牛磺酸盐为牛磺酸钾盐或牛磺酸钠盐。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述熊去氧胆酸酚酯精制品与牛磺酸盐的投料摩尔比为1:1.2~1:5。2CN110483609A说明书1/7页一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法技术领域[0001]本申请是“一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法”的分案申请，原申请的申请日为2015年12月21日，原申请的申请号为201510761902.1。[0002]本发明涉及一种医药原料药及其制备方法，具体公开了一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法。背景技术[0003]牛磺熊去氧胆酸化学名为2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，结构式如下：。[0004]牛磺熊去氧胆酸是天然熊胆的有效成分，有着多种生理药理作用，主要用于固醇性胆囊结石、胆汁郁积性肝病、胆汁反流性胃炎等。临床研究发现，牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸相比，溶石速度快、全溶提高、且无明显不良反应。由于天然资源和动物保护的限制，药用牛磺熊去氧胆酸主要通过化学半合成法得到。目前市场上主要以鹅去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸，但通过此途径制备获得的熊去氧胆酸不可避免的含有一定量的鹅去氧胆酸，导致在牛磺熊去氧胆酸的制备过程中，会产生一定量的杂质牛磺鹅去氧胆酸。而牛磺鹅去氧胆酸具有一定的毒性，能使人体内谷氨酰转移酶(ALT)升高，引起细胞凋亡而造成严重的肝组织损伤。[0005]到目前为止，高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法有以下报道：申请号CN201110459028.8的专利文献报道了一种高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法：第一步将熊去氧胆酸溶于N’N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜，加入胺类化合物（N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺）、缩合剂和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应，得到活化酯反应液A；第二步将活化酯反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中反应，水溶液洗涤、酸化后得到产品，含量99%，收率85%。该方法第一步熊去氧胆酸由于在体系中完全溶解，在缩合剂的条件下