牛蒡子苷元碳酰胺衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103467417A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103467417103467417A(43)申请公布日2013.12.25(21)申请号201210186849.3A61K31/4525(2006.01)(22)申请日2012.06.07A61K31/5377(2006.01)A61P25/28(2006.01)(71)申请人中国科学院上海药物研究所地址201203上海市浦东新区张江祖冲之路555号(72)发明人胡立宏沈旭朱志远雷敏陈静颜建明(74)专利代理机构北京金信立方知识产权代理有限公司11225代理人朱梅李维盈(51)Int.Cl.C07D307/33(2006.01)C07D405/12(2006.01)A61K31/365(2006.01)A61K31/404(2006.01)权权利要求书5页利要求书5页说明书21页说明书21页附图2页附图2页(54)发明名称牛蒡子苷元碳酰胺衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途(57)摘要本发明涉及牛蒡子苷元碳酰胺衍生物、其制备方法和包含其的组合物及其医药用途，更具体而言，涉及通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法，以及包含其的药物组合物及其医药用途。该通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐可用于抑制β-淀粉样肽形成，从而可以用于制备治疗或预防老年性痴呆症的药物或改善记忆力的药物。CN103467417ACN103467ACN103467417A权利要求书1/5页1.一种下面通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐：其中：R1和R2相同或不同，并且各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氰基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳基、在芳环上取代或未取代的芳基C1-C4烷基或5-7元杂芳基；所述取代的芳基上的取代基为选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基；或者，R1和R2与和它们连接的氮原子一起形成5-12元饱和或不饱和杂环基。2.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，并且各自独立地为H、C2-C4烷基、C2-C4链烯基、C5-C6环烷基、取代或未取代的苯基、氰基C1-C4烷基、在苯环上取代或未取代的苯基C1-C4烷基或吡啶基；所述取代的苯基上的取代基为选自卤素、C1-C4烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷氧基、和卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基；或者，R1和R2与和它们连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基、吲哚-1-基、异吲唑-1-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基或2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-2-基。3.根据权利要求2所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，并且各自独立地为H、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环己基、烯丙基、2-氰基乙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或苯乙基；或者，R1和R2与和它们连接的氮原子一起形成吲哚-1-基、异吲唑-1-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基、三唑并吡嗪基、哌啶-1-基或吗啉-1-基。4.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐，其中，R1和R2之一为氢。5.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐，其中，所述牛蒡子苷元碳酰胺衍生物为R1和R2分别为如下基团的化合物：2CN103467417A权利要求书2/5页3CN103467417A权利要求书3/5页4CN103467417A权利要求书4/5页6.一种根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物的制备方法，所述方法为以下方法之一：方法一：方法一包括如下步骤：使结构式1所示的牛蒡子苷元与异氰酸酯R2-NCO发生加成反应生成通式I’所示的化合物；其中，R2的定义与权利要求1中的相同；方法二：5CN103467417A权利要求书5/5页所述方法包括如下步骤：1)使结构式1所示的牛蒡子苷元与氯甲酸对硝基苯酯发生酯化反应得到结构式2所示的化合物；2)使结构式2所示的化合物与胺HNR1R2发生取代反应得到通式(I)所示的化合物，其中，R1，R2的定义与权利要求1中的定义相同。7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或多种化合物作为活性成分和任选