牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105732598A(43)申请公布日2016.07.06(21)申请号201610076041.8A61P25/16(2006.01)(22)申请日2016.02.03(71)申请人辽宁中医药大学地址110847辽宁省沈阳市皇姑区崇山东路79号(72)发明人窦德强吴平康廷国(74)专利代理机构沈阳亚泰专利商标代理有限公司21107代理人史力伏(51)Int.Cl.C07D405/12(2006.01)C07D307/33(2006.01)A61K31/443(2006.01)A61K31/506(2006.01)A61K31/341(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图8页(54)发明名称结构，并通过体外细胞活性实验证实所合成的化牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途合物I-1和I-7具有很显著的神经保护作用，且强(57)摘要于牛蒡苷元的，为预防及治疗帕金森病等神经退本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及新行性疾病提供新的治疗药物。型牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途。本发明的牛蒡苷元醚类衍生物，具有如下通式I结构：，其制备方法为：先将牛蒡苷元或其衍生物、碱和卤化物溶于有机溶剂中加热反应1～8h，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂或者加水稀释后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，再经硅胶柱层析纯化或者加水稀释后抽滤，即得。本发明采用的制备方法设计CN105732598A合理，易于合成，所合成的化合物具有新的化学CN105732598A权利要求书1/2页1.牛蒡苷元醚类衍生物，其特征在于，具有如下通式I结构：其中，A环代表含有取代基或不含取代基的五或六元内脂环；B环代表含取代基或不含取代基六元芳环；C环代表六元芳环，以及含氮的芳杂环；D环代表含取代基或不含取代基以及含氮的六元芳环或芳杂环；R1、R2、R3和R4代表不同类型的取代基；A环3、4和5位取代基具有手性；5号碳手性可以为R构型，也可以为S构型，3号碳与4号碳同时为R构型或者同时为S构型。2.如权利要求1所述的牛蒡苷元醚类衍生物，其特征在于，所述通式I结构中R1、R2、R3和R4选自如下基团：氢、氟、烷基、醛基、硝基、羟基、氨基、含氟烷基、巯基、硫醚基、烷氧基等；取代基可以是单取代，也可是多取代且可以为相同或不同基团。3.如权利要求1所述的牛蒡苷元醚类衍生物，其特征在于，所述通式I结构中，D环X=Y=Z=C（碳原子），或者X=Y=C（碳原子）且Z=N（氮原子），或者X=Y=N（氮原子）且Z=C（碳原子）。4.如权利要求1所述的牛蒡苷元醚类衍生物，其特征在于，所述具有通式I结构的牛蒡苷元醚类衍生物选自：2CN105732598A权利要求书2/2页。5.如权利要求1所述的牛蒡苷元醚类衍生物，其特征在于，所述的制备方法包括：先将牛蒡苷元或其衍生物、碱和卤化物溶于有机溶剂中加热反应1-8h，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂或者加水稀释后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，再经硅胶柱层析纯化或者加水稀释后抽滤，得到牛蒡苷元醚类衍生物。6.如权利要求5所述的牛蒡苷元醚类衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸碱、碳酸铯或者氢氧化钠，所述的卤化物可以是氯化物、溴化物或碘化物。7.如权利要求5所述的牛蒡苷元醚类衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者丙酮。8.如权利要求5所述的牛蒡苷元醚类衍生物的制备方法，其特征在于，所述加热反应中的温度为溶剂回流温度或者内温90-150℃。9.牛蒡苷元醚类衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。10.如权利要求9所述的牛蒡苷元醚类衍生物的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为帕金森病。3CN105732598A说明书1/8页牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及新型牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法，以及其作为制备治疗帕金森病（PD）等神经退行性疾病药物的用途。背景技术[0002]帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。[0003]帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine,DA）能神经元的变性死亡，引起纹状体DA含量显著性减少而致病（出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上）。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境