牛磺熊去氧胆酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105693810A(43)申请公布日2016.06.22(21)申请号201610146218.7(22)申请日2016.03.15(71)申请人成都市新功生物科技有限公司地址610000四川省成都市青羊区过街楼街17号1栋3单元6层610号(72)发明人占伟赖永新谢建张海林(74)专利代理机构四川省成都市天策商标专利事务所51213代理人刘兴亮(51)Int.Cl.C07J41/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称牛磺熊去氧胆酸的合成方法(57)摘要本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。该方法通过利用鹅去氧胆酸作为初始原料，在氯甲酸烷酯的作用下反应得到混合酸酐，接着混合酸酐与牛磺酸反应得到牛磺鹅去氧胆酸，牛磺鹅去氧胆酸依次通过氧化、氢化的反应得到牛磺熊去氧胆酸。本发明的方法成本低、且操作简单，对环境友好，适于工业化生产；并且利用本发明的方法制备得到的牛磺熊去氧胆酸纯度高、收率高。CN105693810ACN105693810A权利要求书1/1页1.一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于它包括以下步骤：步骤一，将鹅去氧胆酸溶于含有三乙胺的丙酮中，冰浴至温度为0～5℃，然后按照鹅去氧胆酸与氯甲酸烷酯物质的量之比为1：1～1.2的比例逐滴加入氯甲酸烷酯，滴完后，逐渐升至室温，并搅拌反应2～3小时，过滤去除沉淀；步骤二，将步骤一得到的滤液在搅拌下，滴加牛磺酸溶液，然后室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，减压浓缩回收丙酮，残余液加入水，并调节溶液pH值为2～4，过滤、干燥，得到牛磺鹅去氧胆酸；步骤三，取牛磺鹅去氧胆酸溶于甲醇中，并加入氧化剂进行氧化反应，控制反应温度≤20℃，反应结束后，浓缩并加入乙酸乙酯和水分层，有机层洗涤、浓缩、过滤、干燥，得到7-氧牛磺鹅去氧胆酸；步骤四，取7-氧牛磺鹅去氧胆酸至氢化反应釜中，然后加入溶剂溶解，接着加入氢氧化钯/碳催化剂，在氢化反应釜中充满氢气进行氢化反应，反应结束后，过滤，滤液利用丙酮重结晶，过滤干燥得到所述牛磺熊去氧胆酸。2.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤一中，所述氯甲酸烷酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。3.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤二中，所述牛磺酸溶液是指将牛磺酸溶于氢氧化钠中；所述牛磺酸溶液的加入量按鹅去氧胆酸与牛磺酸物质的量之比为5：5～7添加牛磺酸溶液。4.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤三中，所述氧化剂选自双氧水、三价铁离子或秀水中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤三中，所述有机层洗涤是指依次用硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。6.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤四中，所述溶剂为水和乙醇的混合溶剂或水。7.根据权利要求6所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于所述水和乙醇的混合溶剂中水与乙醇的体积比为5：1。8.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤四中，所述氢化反应的条件为在压力为4Mpa、温度为80～100℃的条件下反应3～4h。2CN105693810A说明书1/4页牛磺熊去氧胆酸的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种医药制造技术领域，具体涉及一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。背景技术[0002]牛磺熊去氧胆酸，化学名是3α,7β-二羟基胆烷酰-N-牛磺酸(TUDCA)，是1902年从熊胆中发现的结合型胆汁酸，1991年由意大利贝思迪大药厂研制，并首次在意大利上市。牛磺熊去氧胆酸具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。临床研究表明，牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。[0003]目前现有的牛磺熊去氧胆酸的合成方法多采用熊去氧胆酸为原料，与牛磺酸缩合反应而得。但是此方法需要的熊去氧胆酸是一种临床供不应求的原料，且价格较为昂贵，因此不利于大量工业化制备牛磺熊去氧胆酸。发明内容[0004][要解决的技术问题][0005]本发明的目的是解决上述现有技术的问题，提供一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。[0006][技术方案][0007]为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：[0008]一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，它包括以下步骤：[0009]步骤一，将鹅去氧胆酸溶于含有三乙胺的丙酮中，冰浴至温度为0～5℃，然后按照鹅去氧胆酸与氯甲酸烷酯物质的量之比为1：1～1.2的比例逐滴加入氯甲酸烷酯，滴完后，逐渐升至室温，并搅拌反应2～3小时，过滤去