预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则.pdf

指导原则编号：【S】GPT2-1预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则二零零五年十二月目录一、概述.................................................2二、适用范围.............................................3三、试验设计中的重点问题.................................3（一）相关动物...........................................3（二）免疫毒性...........................................4（三）具体问题具体分析...................................4四、研究内容.............................................5（一）急性毒性试验.......................................5（二）长期毒性试验.......................................5（三）局部刺激性试验.....................................7（四）过敏试验...........................................7（五）生殖毒性试验.......................................8（六）其它特殊考虑.......................................81．免疫原性试验和保护力试验............................82.佐剂................................................93．其它...............................................10五、结语................................................10六、参考文献............................................10七、起草说明............................................11八、著者...............................................1171一、概述预防用生物制品（以下简称疫苗）系指含有抗原、能够诱导人体产生特异性主动免疫的制剂，它可以保护机体免受感染原、毒素，以及感染原引起的抗原性物质的损伤。疫苗的安全性评价贯穿非临床试验、临床试验和上市后评价。它包括对原辅材料、生产工艺和过程的控制、理化性质和生物学性质的检定、动物安全性评价、临床安全性评价以及上市后不良反应监测等一系列过程。本文适用于疫苗的临床前动物安全性评价。临床前动物安全性评价的主要目的系通过相关动物来考察疫苗的安全性，包括对免疫器官和其它毒性靶器官的影响、毒性的可逆性，以及与临床相关的参数，预测其在大规模人群中使用时可能出现的不良反应，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制订提供依据。疫苗可能导致的毒性反应主要包括：制品成分本身作为毒性物质对机体的直接损伤、诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性，以及污染物和残余杂质引起的毒性。由于疫苗系通过诱导免疫系统产生抗体及/或效应T细胞发挥作用，因此其最主要的潜在毒性来自与免疫系统相关的毒性，常规药物安全性评价的方法并不完全适用于疫苗。本文仅代表目前对疫苗安全性评价的基本认识，其中的内容并不完全是注册申请人进行开发时必须完成的内容，仅作为技术审评的一般原则。2二、适用范围本文适用于创新的灭活疫苗、减毒活疫苗、纯化疫苗、重组DNA技术制备的抗原疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐剂的疫苗的动物安全性评价研究。有关DNA疫苗和病毒载体疫苗的动物安全性评价请参见国家食品药品监督管理局颁布的《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》和《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》。已上市疫苗组成的联合疫苗或改变毒种、制备工艺、给药途径、给药系统、处方等疫苗的临床前安全性评价，应在本文和相关指导原则的基础上灵活掌握。《中国药典三部》中规定的有关疫苗安全性研究的内容，本文不再赘述。三、试验设计中的重点问题（一）相关动物应选用相关种属或品系的动物进行疫苗临床前安全性评价。理想的相关动物应符合以下条件：①对疫苗预防的感染原或毒素敏感；②免疫系统与人体相近，接种后产生与人体相同或相近的免疫应答；③对制品成分本身的固有毒性敏感；④已有大量历史对照数据，根据历史对照数据可以判断试验