一种siRNA药物载体聚合物及其制备方法和在siRNA靶向输送中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106890336A(43)申请公布日2017.06.27(21)申请号201710117989.8A61P9/10(2006.01)(22)申请日2017.03.01C08G81/00(2006.01)C08G69/40(2006.01)(71)申请人中山大学C08G73/02(2006.01)地址510275广东省广州市海珠区新港东路135号(72)发明人帅心涛吴腾王勇程度(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人单香杰(51)Int.Cl.A61K47/34(2017.01)A61K48/00(2006.01)A61K31/713(2006.01)A61K47/59(2017.01)A61K47/68(2017.01)权利要求书1页说明书6页附图2页(54)发明名称一种siRNA药物载体聚合物及其制备方法和在siRNA靶向输送中的应用(57)摘要本发明属于高分子化学与生物医学工程领域，具体公开了一种siRNA药物载体聚合物及其制备方法和在siRNA靶向输送中的应用。所述纳米药物基于一种生物相容的阳离子聚合物载体，聚乙二醇-聚天冬氨酸接枝聚乙烯亚胺（mPEG-PAsp-(g-PEI)），利用表面修饰CD36单链抗体，实现动脉粥样硬化斑块泡沫细胞的靶向siRNA的输送，下调斑块内PAK1表达，减少其下游的炎症因子分泌，从而减轻动脉粥样硬化的病程，达到治疗动脉粥样硬化的目的。CN106890336ACN106890336A权利要求书1/1页1.一种siRNA药物载体聚合物，其特征在于，其结构如式（I）所示：(I)其中，x为45，m为8~12，n为6~12，聚乙烯亚胺为线性结构。2.根据权利要求1所述siRNA药物载体聚合物，其特征在于，m为10，n为10。3.权利要求1所述siRNA药物载体聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.聚乙烯亚胺的合成：2-乙基-唑啉的开环聚合合成聚(2-乙基-唑啉)；再用盐酸脱去保护基可得到线性聚乙烯亚胺；S2.聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯的合成：由聚乙二醇-氨基作大分子引发剂，引发天冬氨酸苄酯的开环聚合，得到聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯；S3.合成siRNA药物载体：将聚乙烯亚胺直接氨解聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯得到siRNA药物载体。4.权利要求1所述siRNA药物载体聚合物在siRNA靶向输送的应用。5.一种治疗动脉粥样硬化的siRNA药物，其特征在于，包括权利要求1所述的siRNA药物载体聚合物，与载体聚合物中聚乙烯亚胺结构相连接的siRNA，与载体聚合物中聚天冬氨酸结构相连接的靶向分子。6.根据权利要求5所述治疗动脉粥样硬化的siRNA药物，其特征在于，所述siRNA能够下调动脉粥样硬化斑块中PAK1基因的表达。7.根据权利要求5或6所述治疗动脉粥样硬化的siRNA药物，其特征在于，所述siRNA的序列为：正义链5´GCUUCAGGCACAGUGUAUATT3´，反义链5´UAUACACUGUGCCUGAAGCTT3´。8.根据权利要求5所述治疗动脉粥样硬化的siRNA药物，其特征在于，所述靶向分子为CD36抗体。9.根据权利要求5或8所述治疗动脉硬化粥样的siRNA药物，其特征在于，所述靶向分子，是修饰在马来酰亚胺上，再连接到siRNA药物载体。2CN106890336A说明书1/6页一种siRNA药物载体聚合物及其制备方法和在siRNA靶向输送中的应用技术领域[0001]本发明涉及高分子化学与生物医学工程领域，具体涉及一种药物载体聚合物及其在靶向siRNA输送载体中的应用。背景技术[0002]动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）可以导致心肌梗塞、冠心病、脑卒中等缺血性心脑血管栓塞等疾病，一直以来是发达国家人口死亡的主要原因。在我国，由于人民生活水平提高，产生的不健康生活方式引起此病的相对和绝对发生率增高，导致动脉粥样硬化及其并发症现已跃居于我国人口死亡的主要原因之列。对动脉粥样硬化预防、诊断和治疗一直是人们热切关注的问题。随着科技的进步以及政府相关部门单位的重视，在该方面取得了重大的进展。目前，常规的治疗动脉粥样硬化的方式主要包括降血脂药物如他汀类药物和贝特类药物以及抗氧化药物如植物酮类药物和花青素类药物等。然而这些药物治疗方法都有各自的不足，难以完全达到令人满意的治疗效果。[0003]近年来，随着技术的发展，RNA干扰技术成为一种重要的新型治疗手段，其高效的基因沉默效果，表现出非常大的应用前景。然而，由于siRNA的输送问题，其临床应用仍然面临着重大挑战。首先，由于siRNA分子较大的分子量和本身所带的负电荷，导致其极难穿过细胞膜实现胞吞；其次，siRNA极易被核酸酶