具有抗惊厥活性的化合物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107098901A(43)申请公布日2017.08.29(21)申请号201710398432.6(22)申请日2017.05.31(71)申请人四川农业大学地址611130四川省成都市温江区惠民路211号(72)发明人王广途邹平张利饶含兵周文强刘运立(74)专利代理机构北京汇捷知识产权代理事务所(普通合伙)11531代理人李宏伟(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)A61P25/08(2006.01)权利要求书2页说明书12页(54)发明名称具有抗惊厥活性的化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了几种具有抗惊厥活性的7-取代-5-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]喹啉类化合物和7-取代-5-乙氧基-[1，2，4]三唑并[4，3a]喹啉类化合物，并提供了制备上述化合物的方法，还提供了这些化合物在制备抗制备抗惊厥药物方面的应用。CN107098901ACN107098901A权利要求书1/2页1.具有抗惊厥活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(I)所示：2.具有抗惊厥活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(II)所示：其中，R为CH3或F。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中，R为CH3。4.具有抗惊厥作用的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1～3任一项所述的化合物。5.制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将对氟苯胺的二甲苯溶液逐滴加入乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的混合溶液中，加热回流反应，经冷却结晶、抽滤、洗涤后，收取所得固体；优选的，乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的体积比为10∶1，和/或，加热回流反应的时间为8小时；(2)将步骤(1)所得固体加入多聚磷酸中，进行关环反应；冷却后调节pH，抽滤，收取所得固体；优选的，反应温度为95℃，反应时间为2.5小时，和/或，调节pH时，pH＝7；(3)将步骤(2)所得物与三氯氧磷进行回流反应，调节pH后，抽滤，收取所得固体；优选的，回流反应时，温度为80℃，时间为3小时，和/或，调节pH时，pH＝7；(4)将步骤(3)所得物与甲酰肼胺进行回流反应，去除溶剂后，利用二氯甲烷萃取，洗涤后，干燥有机相，过滤旋蒸得到粗产品；优选的，回流反应时，温度为120℃，时间为10小时；(5)按体积比二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1配置流动相，对步骤(4)进行柱层析，之后进行重结晶，即得。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，步骤(1)所得与多聚磷酸的摩2CN107098901A权利要求书2/2页尔比为2∶14.8；和/或，步骤(3)中，步骤(2)所得物与三氯氧磷的摩尔比为5.8∶87.4；和/或，步骤(4)中，步骤(3)所得物与甲酰肼胺的摩尔比为0.66∶1.28。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在进行所述结晶时，于0℃进行，用石油醚进行所述洗涤；和/或，在步骤(4)中，在洗涤时，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤；和/或，步骤(5)中，利用乙醇进行重结晶。8.制备如权利要求2或3所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将对甲苯胺或对氟苯胺与丙二酸二乙酯和多聚磷酸混合，搅拌反应，冷却后，调节pH，抽滤、洗涤后得到固体；优选的，反应温度为150～160℃，最好为150℃，反应时间为2～3小时；和/或，调节pH＝5～6；和/或，洗涤时，利用氢氧化钠溶液进行；(2)向步骤(1)所得物中加入N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾，在30℃下搅拌3小时，之后加入溴乙烷，在60℃下反应，反应完全后，将反应液倾入冰水中，抽滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤，过滤得固体；(3)向步骤(3)所得6-甲基-4-乙氧基-2(1H)-喹啉酮中加入三乙胺，冷却至0℃后，缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后加热至80℃反应2.5～4小时；冷却至室温，将反应液缓慢倾入冰水中，用稀盐酸调节pH至7～8，析出沉淀，过滤得灰色固体，乙醇重结晶得到白色固体0.9g；优选的，反应时间为3～3.5小时；(4)向步骤(3)所得物中加入甲酰肼和正丁醇，在氮气氛围下，于120℃进行反应，反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂；利用二氯甲烷萃取，洗涤后，干燥有机相，过滤旋蒸得到粗产品；优选的，洗涤时，饱和碳酸氢钠洗涤，有机层再用饱和食盐水洗涤；干燥有机相时，用无水硫酸镁干燥；(5)按体积比二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1配置流动相，对步骤(4)进行柱层析，即得。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，对甲苯胺或对氟苯胺、丙二酸二乙酯与多聚磷酸的摩尔比为46.7∶93.3∶140；和/或，步骤(2)中，步骤(1)所得物、碳酸钾和