一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114948879A(43)申请公布日2022.08.30(21)申请号202210412587.1(22)申请日2022.04.19(71)申请人河北农业大学地址071000河北省保定市灵雨寺街289号(72)发明人何欣赵兴华王灵灵(74)专利代理机构河北国维致远知识产权代理有限公司13137专利代理师任青(51)Int.Cl.A61K9/14(2006.01)A61K47/38(2006.01)A61K31/343(2006.01)A61P17/00(2006.01)A61P31/10(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图8页(54)发明名称一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法(57)摘要本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯分散于N,N‑二甲基甲酰胺，然后加入灰黄霉素，混合均匀，得分散液；在水中加入pH调节剂，得到pH＜5的水溶液；将所述分散液滴加至所述水溶液中，搅拌，过滤，得灰黄霉素固体分散体。本发明采用反溶剂沉淀法的方法，以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体，以pH＜5的水溶液为反溶剂，使得灰黄霉素在混合时产生高的过饱和状态，促使其快速成核从而瞬时产生沉淀，提高灰黄霉素的溶解度和生物利用度，其饱和溶解度提高了8倍，最大血药浓度提高了5.6倍，且稳定性优异。CN114948879ACN114948879A权利要求书1/1页1.一种灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：步骤一、将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯分散于N,N‑二甲基甲酰胺，然后加入灰黄霉素，混合均匀，得分散液；步骤二、在水中加入pH调节剂，得到pH＜5的水溶液；步骤三、将所述分散液滴加至所述水溶液中，搅拌，过滤，得灰黄霉素固体分散体。2.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述水溶液的pH为2～4。3.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述灰黄霉素与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量比为0.8～1.2:8.8～9.2。4.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与N,N‑二甲基甲酰胺的质量体积为1:10～100，其中质量的单位为g，体积的单位为mL。5.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述分散液与所述水溶液的质量比为1:50～100。6.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述滴加的速度为2.5mL/min～5mL/min；和/或步骤三中，所述搅拌的条件为：速度为1400rpm～1600rpm，时间为5min～30min。7.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述pH调节剂为盐酸、硝酸或硫酸。8.如权利要求1所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的含量为5wt％～14wt％，琥珀酰基的含量为4wt％～18wt％。9.如权利要求8所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法，其特征在于：所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的含量为10wt％～14wt％，琥珀酰基的含量为4wt％～8wt％。10.一种灰黄霉素固体分散体，其特征在于：如权利要求1～9任一项所述的灰黄霉素固体分散体的制备方法制备得到。2CN114948879A说明书1/8页一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种灰黄霉素固体分散体及其制备方法。背景技术[0002]灰黄霉素(griseofulvin，Gri)结构式如式(I)所示，是从灰黄青霉(Penicilliumgriseofulvin)培养液中得到的一种含氯代谢产物，是一种非多烯类的抗真菌抗生素，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在临床上是治疗皮肤真菌病最常用的抗菌药物之一。灰黄霉素在水中极微溶解，仅为13.06μg/mL，在生物药剂学分类系统(Biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS)中属于低溶解性高渗透性的Ⅱ类药物。由于极低的水溶性，导致需要更大剂量才能达到治疗水平，因此亟需改善灰黄霉素的水溶性以提高其抗菌活性。[0003][0004]固体分散体是指由一种或多种活性成分高度分散在适宜的载体中而形成的一种固体分散体系，因颗粒尺寸的减小、团聚的减少和润湿性的改善可显著提高药物的溶解度和生物利用度。目前常采用熔融法、溶剂法和溶剂‑熔融法制备固体分散体，但熔融法在制备过程中采用的温度较高，导致药物的分子迁移率加快，甚至有些药物会在熔融过程发生化学降解或者升华；溶