他克莫司偶联物、其组合物、及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号CN109311910B(45)授权公告日2022.02.01(21)申请号201780031561.X(72)发明人J·菲尤斯利尔D·科伊(22)申请日2017.03.23(74)专利代理机构北京市正见永申律师事务所(65)同一申请的已公布的文献号11497申请公布号CN109311910A代理人黄小临闵丹(43)申请公布日2019.02.05(51)Int.Cl.C07D498/08(2006.01)(30)优先权数据C07K14/655(2006.01)62/312,7512016.03.24USA61K31/439(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P35/00(2006.01)2018.11.21A61P37/00(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据(56)对比文件PCT/US2017/0237432017.03.23WO2015095755A1,2015.06.25(87)PCT国际申请的公布数据WO2011079227A1,2011.06.30WO2017/165607EN2017.09.28审查员吴永英(73)专利权人杜兰教育基金委员会权利要求书15页说明书96页地址美国路易斯安那州序列表3页附图11页(54)发明名称他克莫司偶联物、其组合物、及其用途(57)摘要本发明的一些实施方案包括本发明化合物(例如，式(I)化合物)，包括但不限于包含FK‑506和子囊霉素的偶联物。其他实施方案包括含有本发明化合物的组合物(例如药物组合物)。本发明的其他实施方案包括使用本发明化合物治疗例如某些疾病的组合物。一些实施方案包括使用本发明化合物(例如，在组合物或药物组合物中)进行给药和治疗的方法。其他实施方案包括制备本发明化合物的方法。本文还讨论了本发明的其他实施方案。CN109311910BCN109311910B权利要求书1/15页1.化合物，选自式(I)其盐、及光学异构体，其中‑R1是H,烯丙基,乙烯基,羟基,Cl,Br,F,I,巯基,氨基,硝基,氰基,有支链或无支链C1‑C4烷基,苯基,C1‑C2全氟烷基,氧代基,羧基,乙酰基,酰氨基，或C1‑C3烷氧基；‑R2是H,烯丙基,乙烯基,羟基,Cl,Br,F,I,巯基,氨基,硝基,氰基,有支链或无支链C1‑C4烷基,苯基,C1‑C2全氟烷基,氧代基,羧基,乙酰基,酰氨基，或C1‑C3烷氧基；‑X是其中R3和R4可以为相同或不同且为H或者非取代C1‑C3烷基；‑n是0,或1；‑m是1；‑Y是DAsp‑Asp‑DAsp‑Asp‑DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2,或DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2；和‑Z是白蛋白。2.权利要求1的化合物，其中，R1是H,烯丙基,乙基,甲基，或OH。3.权利要求1的化合物，其中，R2是H,烯丙基,乙基,甲基，或OH。4.权利要求1的化合物，其中Z是人血清白蛋白(HSA)，HSA的结构域I，HSA的结构域II，HSA的结构域III，或牛血清白蛋白(BSA)。5.式(I)的化合物，2CN109311910B权利要求书2/15页其中(a)R1是烯丙基；R2是甲基；X是未取代的C1；n是1；m是1；Y是DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2或DAsp‑Asp‑DAsp‑Asp‑DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2，其中Y中Lys的侧链氨基被马来酰亚胺修饰；和Z是BSA或HSA；(b)R1是烯丙基；R2是甲基；X是未取代的C1；n是1；m是1；Y是DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2或DAsp‑Asp‑DAsp‑Asp‑DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2，其中Y中Lys的侧链氨基被溴乙酰胺修饰；和Z是BSA或HSA；(c)R1是烯丙基；R2是甲基；X是未取代的C1；n是1；m是1；Y是DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2或DAsp‑Asp‑DAsp‑Asp‑DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2；和Z是BSA或HSA；(d)R1是烯丙基；R2是H；X是未取代的C1；n是1；m是1；Y是DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2或DAsp‑Asp‑DAsp‑Asp‑DSer‑Ser‑Thr‑Ser‑DSer‑Lys‑DSer‑NH2，其中Y中Lys的侧链氨基被马来酰亚胺修饰；和Z是BSA或HSA；(e)R1是烯丙基；R2是H；X是未取代的C1；n是1；m是1；Y是DSer‑