二氢杨梅素环磷酰胺衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107236004A(43)申请公布日2017.10.10(21)申请号201710529755.4(22)申请日2017.07.02(71)申请人石家庄学院地址050035河北省石家庄市高新技术开发区长江大道6号石家庄学院(72)发明人张宝华张冀男刘斯婕史兰香(51)Int.Cl.C07F9/6584(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称二氢杨梅素环磷酰胺衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种二氢杨梅素环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，及其制备方法和应用。本发明在二氢杨梅素结构中引入了环磷酰胺基团，合成了结构新颖的二氢杨梅素衍生物，该类化合物具有抗肿瘤活性。CN107236004ACN107236004A权利要求书1/2页1.一种二氢杨梅素环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：式中，R各自独立为H，酰基，甲基。2.根据权利1所述的二氢杨梅素环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：。3.根据权利要求1所述的二氢杨梅素环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，其制备方法包括以下步骤：2CN107236004A权利要求书2/2页式中，R各自独立为H，酰基，甲基。4.根据权利要求1所述的二氢杨梅素环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。3CN107236004A说明书1/6页二氢杨梅素环磷酰胺衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及二氢杨梅素环磷酰胺衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。背景技术[0002]文献报道，二氢杨梅素对白血病细胞HL-60、K562以及肝癌细胞Bel-7404、腹水型肝癌H22瘤株、人鼻咽癌HK-1和人乳腺癌MCF-7细胞的增殖均有显著的抑制作用，体内对小鼠移植性B16黑色素瘤的生长也具有显著的抑制作用，此外还有清除自由基、镇咳祛痰、降脂保肝、抗血栓、抗氧化及降血糖等作用。二氢杨梅素在藤茶等植物中含量高，来源丰富，且具有多方面的显著功效，以其为先导物，克服其溶解性和稳定性差的缺点，发现疗效更好的新药，是新药研发的一个方向。[0003]环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，即能非特异性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，又能抑制细胞增殖，限制其转化为免疫母细胞，可用于治疗各种自身免疫性疾病。临床上用于治疗白血病，淋巴瘤和实体瘤等恶性病，但它具有膀胱毒性，需要进一步结构修饰，降低毒性，提高疗效。[0004]本发明将环磷酰胺结构引入二氢杨梅素结构中，以期获得抗肿瘤活性高、毒性低的药物。发明内容[0005]本发明的目的在于提供一种二氢杨梅素环磷酰胺衍生物，其具有抗癌作用。[0006]本发明的另一目的在于提供上述二氢杨梅素环磷酰胺衍生物的制备方法。[0007]本发明的再一目的在于提供上述二氢杨梅素环磷酰胺衍生物的用途。[0008]以下对本发明进行详细描述。[0009]本发明提供的二氢杨梅素环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：式中，R各自独立为H，酰基，甲基。[0010]所述的二氢杨梅素环磷酰胺衍生物具体结构实例如下：4CN107236004A说明书2/6页本发明还提供了上述化合物的制备方法：式中，R各自独立为H，酰基，甲基。[0011]本发明的二氢杨梅素环磷酰胺衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构5CN107236004A说明书3/6页体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。[0012]通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式[0013]实施例1中间体IIa的制备N2下，取二氢杨梅素200mg(0.62mmol)，溶于7mL无水DMF溶液中，加入无水552mg(2.5mmol)K2CO3，缓慢加入383mg(2.7mmol)碘甲烷，40℃反应24h，停止反应，加1mL醋酸，过滤，减压蒸干，回收溶剂，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯=6:1），得到7,3’,4’,5’-四甲氧基二氢杨梅素中间体（IIa）。收率26.2%。[0014]中间体IIb的制备：N2下，取二氢杨梅素200mg(0.62mmol)，溶于7mL无水DMF溶液中，加入无水690mg(3.1mmol)K2CO3，缓慢加入710mg(3.1mmol)碘甲烷，40℃反应24h，停止反应，加1mL醋酸，过滤，减压蒸干，回收溶剂，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯