含氟二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107200748A(43)申请公布日2017.09.26(21)申请号201710529756.9(22)申请日2017.07.02(71)申请人石家庄学院地址050035河北省石家庄市高新技术开发区长江大道6号石家庄学院(72)发明人张宝华张冀男郭瑞霞刘斯婕(51)Int.Cl.C07D498/04(2006.01)A61P31/18(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称含氟二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种含氟二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体。本发明的含氟二氢杨梅素衍生物具有抗HIV和抗癌作用，可用于治疗抗HIV和抗癌药物中的用途。本发明公开了其制法。CN107200748ACN107200748A权利要求书1/2页1.含氟二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：式中，R1各自独立为H，酰基，甲基；R2各自独立为CF3,F2CH，FCH2,F3CF2C,F3CCH2,F3CF2CF2C,C4F7,C5F11,C7F15,氟取代的各种烃基,氟取代的各种烯烃基,氟取代的各种芳烷基。2.根据权利1所述的含氟二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：。3.根据权利要求1所述的含氟二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，其制备方法包括以下步骤：2CN107200748A权利要求书2/2页式中，R1各自独立为H，酰基，甲基；R2各自独立为CF3,F2CH，FCH2,F3CF2C,F3CCH2,F3CF2CF2C,C4F7,C5F11,C7F15,氟取代的各种烃基,氟取代的各种烯烃基,氟取代的各种芳烷基。4.根据权利要求1所述的含氟二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗HIV和抗肿瘤作用，具有好的脂溶性。3CN107200748A说明书1/6页含氟二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及含氟二氢杨梅素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。背景技术[0002]二氢杨梅素是一类重要的黄酮类化合物，具有抗癌、抗HIV、消炎、止咳、抑菌、镇痛、消脂、抗高血压等功效。但是，作为药物，二氢杨梅素脂溶性和稳定性较差，生物利用度低，且进入体内容易发生糖基化作用也导致其活性下降，限制了其临床应用。[0003]氟原子电负性远大于氢原子，C-F健极化度高，是增加有机化合物亲脂性的最有效基团之一，表现为含氟化合物对组织细胞生物膜具有很强的穿透性、吸收和跨膜转运率高。研究表明，在白杨素的7-位和8-位引入CF3基团后，其抗肿瘤活性增强；文献报道，具有含氟噁唑环结构的化合物具有潜在的抗HIV活性（J.FluorineChem.1984,25(4):513-522）。本发明将含氟噁唑环引入二氢杨梅素的结构中，以期提高其脂溶性和抗癌、抗HIV的生物活性。发明内容[0004]本发明的目的在于提供一种含氟二氢杨梅素衍生物，其具有抗HIV和抗癌作用，具有好的脂溶性。[0005]本发明的另一目的在于提供上述含氟二氢杨梅素衍生物的制备方法。[0006]本发明的再一目的在于提供上述含氟二氢杨梅素衍生物的用途。[0007]以下对本发明进行详细描述。[0008]本发明提供的含氟二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：式中，R1各自独立为H，酰基，甲基；R2各自独立为CF3,F2CH，FCH2,F3CF2C,F3CCH2,F3CF2CF2C,C4F7,C5F11,C7F15,氟取代的各种烃基,氟取代的各种烯烃基,氟取代的各种芳烷基。[0009]所述的含氟二氢杨梅素衍生物具体结构实例如下：4CN107200748A说明书2/6页本发明还提供了上述化合物的制备方法：式中，R1各自独立为H，酰基，甲基；R2各自独立为CF3,F2CH，FCH2,F3CF2C,F3CCH2,F3CF2CF2C,C4F7,C5F11,C7F15,氟取代的各种烃基,氟取代的各种烯烃基,氟取代的各种芳烷基。[0010]本发明的含氟二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗HIV和抗肿瘤作用，具有好的脂溶性。[0011]通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。5CN107200748A说明书3/6页具体实施方式[0012]实施例1中间体Ia的制备N2保护下，将320mg(1.0mmol)二氢杨梅素溶