含卤素二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107118192A(43)申请公布日2017.09.01(21)申请号201710490032.8(22)申请日2017.06.25(71)申请人石家庄学院地址050035河北省石家庄市高新技术开发区长江大道6号石家庄学院(72)发明人史兰香张冀男张宝华郭瑞霞刘斯婕(51)Int.Cl.C07D311/32(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称含卤素二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物,包括其立体异构体或互变异构体。本发明的含卤素二氢杨梅素衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。本发明公开了其制法。CN107118192ACN107118192A权利要求书1/2页1.含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：式中，R各自独立为H，酰基，甲基；X各自独立为H,Br,I,NO2；Y各自独立为H,Br,I,NO2。2.根据权利1所述的含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：。3.根据权利要求1所述的含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，其制备方法包括以下步骤：式中，R各自独立为H，酰基，甲基；X各自独立为H,Br,I,NO2；Y各自独立为H,Br,I,NO2。2CN107118192A权利要求书2/2页4.根据权利要求1所述的含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。3CN107118192A说明书1/5页含卤素二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及含卤素二氢杨梅素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。背景技术二氢杨梅素是一类重要的黄酮类化合物，具有抗癌、抗氧化、消炎、止咳、抑菌、镇痛、消脂、抗高血压等功效，在医疗保健方面有着广泛的用途。但是，作为抗癌药物，二氢杨梅素缺乏靶向性，溶解性和稳定性较差，进入体内容易发生糖基化作用而导致活性下降，生物利用度降低，限制了其临床应用。[0002]研究表明，将卤素和甲氧基等亲脂性取代基引入黄酮类化合物中，可明显的增加其通过膜和组织等的穿透能力，提高它们在生物体中的吸收和传递速度和药物所作用靶标的浓度，从而显著提高生物活性。同时也有利于减少黄酮类化合物在体内的糖基化作用。又由于碘（I）是增加有机化合物生理活性最为有效的官能团之一，且已发现众多含碘（I）的具有生物活性的化合物，因此本发明将卤素引入到二氢杨梅素的A环上，以期得到高效、低毒的、靶向性好的抗肿瘤活性化合物。发明内容[0003]本发明的目的在于提供一种含卤素二氢杨梅素衍生物，其具有抗癌作用。[0004]本发明的另一目的在于提供上述含卤素二氢杨梅素衍生物的制备方法。[0005]本发明的再一目的在于提供上述含卤素二氢杨梅素衍生物的用途。[0006]以下对本发明进行详细描述。[0007]本发明提供的含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：式中，R各自独立为H，酰基，甲基；X各自独立为H,Br,I,NO2；Y各自独立为H,Br,I,NO2。[0008]所述的含卤素二氢杨梅素衍生物具体结构实例如下：4CN107118192A说明书2/5页本发明还提供了上述化合物的制备方法：式中，R各自独立为H，酰基，甲基；X各自独立为H,Br,I,NO2；Y各自独立为H,Br,I,NO2。[0009]本发明的含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。[0010]通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式[0011]实施例1中间体（IIa）的制备N2下，取二氢杨梅素200mg(0.62mmol)，溶于7mL无水DMF溶液中，加入无水690mg(3.1mmol)K2CO3，缓慢加入710mg(3.1mmol)碘甲烷，40℃反应24h，停止反应，加1mL醋5CN107118192A说明书3/5页酸，过滤，减压蒸干，回收溶剂，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯=6:1），得到3,7,3’,4’,5’-五甲氧基二氢杨梅素中间体（IIa）。收率27.0%。[0012]N2下，取二氢杨梅素200mg(0.62mmol)，溶于7mL无水DMF溶液中，加入无水828mg(3.8mmol)K2CO3，缓慢加入852mg(3.8mmol)碘甲烷，其它操作同上，得到3,7,9,3’,4’,