杨梅素的药物用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107375267A(43)申请公布日2017.11.24(21)申请号201710858650.3(22)申请日2017.09.21(71)申请人上海华堇生物技术有限责任公司地址201203上海市浦东新区张江高科园郭守敬路351号2号楼A679-26室(72)发明人不公告发明人(51)Int.Cl.A61K31/352(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P3/04(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称杨梅素的药物用途(57)摘要本发明的名称是杨梅素的药物用途。所属的技术领域是医药技术。本发明所要解决的技术问题为涉及杨梅素或其药物学上可接受的溶剂化物及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶-IV抑制剂的用途。本发明所要解决的技术问题的技术方案的要点是该化合物对DPP-IV酶抑制活性的测试。CN107375267ACN107375267A权利要求书1/1页1.化合物杨梅素在制备二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂药物中的应用。2CN107375267A说明书1/2页杨梅素的药物用途技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及化合物杨梅素用作二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的药物用途。背景技术[0002]二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白，在文献中以多种名称提及，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline)二肽基氨基肽酶IV、淋巴细胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pepX、白细胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPPIV/CD26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T细胞触发分子Tp103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中称为“DPP-IV”。[0003]DPP-IV是一种非经典丝氨酸氨基肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。有些天然存在的肽也已报道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依赖性缓慢释放。[0004]本发明涉及能抑制二肽基肽酶-IV(DipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV)活性的化合物和/或药学上可接受的溶剂化物，这类化合物可用于治疗糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代谢综合症、高胰岛素血症、肥胖、心血管疾病和异常如动脉粥样硬化、脑血管疾病，中枢神经系统疾病或异常包括精神分裂症、焦虑症、双向抑郁症、抑郁症、失眠症、认知障碍，胃肠疾病和异常，癌症，炎症和炎性疾病，呼吸系统疾病和异常，骨骼肌异常，骨质疏松、更年期症状或异常，牙周疾病如牙龈炎，和各种免疫调节疾病。[0005]DPP-IV属于丝氨酸肽酶家族，与其共同属于该家族的还有DPP2、DPP8、DPP9、FAP和POP等。动物模型实验结果显示，抑制DPP8/9会引起例如贫血、秃头症、血小板减少及脾肿大等毒性反应[LankasGR,LeitingB,etal.DipeptidylpeptidaseIVinhibitionforthetreatmentoftype2diabetes:potentialimportanceofselectivityoverdipeptidylpeptidases8and9.Diabetes,2005,54:2988-2994]。因此，针对DPP-IV单一靶点的选择性抑制剂的设计和开发具有重要意义[BhumikaDP,ManJunathDG.Recentapproachestomedicinalchemistryandtherapeuticpotentialofdipeptidylpeptidase-4(DPP-4)inhibitors.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,74:574-605]，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关键点。[0006]因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗的需求。发明内容[0007]二肽基肽酶IV(DipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV，CD26，EC3.4.14.5)是一类能3CN107375267A说明书2/2页特异性水解多肽或蛋白质N末端Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser