取代的3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺及其制备和使用方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110392571A(43)申请公布日2019.10.29(21)申请号201880017494.0(74)专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限(22)申请日2018.01.17公司11245代理人张全信(30)优先权数据62/447,1972017.01.17US(51)Int.Cl.62/599,8342017.12.18USA61K31/445(2006.01)C07D401/04(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日2019.09.11(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2018/0140902018.01.17(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/136546EN2018.07.26(71)申请人梅比斯发现公司地址美国宾夕法尼亚州(72)发明人B.A.唐恩S.巴尤麦L.C.库奥权利要求书8页说明书66页S.L.达克斯序列表1页附图6页(54)发明名称取代的3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺及其制备和使用方法(57)摘要本发明涉及某些取代3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺和包含其的组合物，其在某些实施方式中可用于治疗和/或预防有需要的对象中的疼痛。CN110392571ACN110392571A权利要求书1/8页1.式(I)的化合物：其中：L选自-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、和-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-；R1选自2R选自氢、C1-C6烷基、和取代的C1-C6烷基；R3选自氢、甲基和乙基；R4选自甲基和乙基；R5选自甲基和乙基；6R选自H和C1-C6烷基；每次出现的Z1和Z2独立地选自氢、氟和甲基；X选自S、O、和N-R7；每次出现的R独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、炔基、取代的C2-C6炔基、苯基、取代的苯基、-COOR7、和甲酰胺；1或-L-R组合以形成H、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基；每次出现的p独立地选自0、1、2和3；和7每次出现的R独立地选自氢、和C1-C6烷基；或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体、和/或互变异构体，以及其任意混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R6选自H和甲基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)、和1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、和取代的3-吡啶基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是H，其中R4和R5是甲基，其中R6选自H和甲基，其中L选自亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)、和1,3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，和其中R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、3-吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、和取代的3-吡啶基。2CN110392571A权利要求书2/8页6458.根据权利要求1所述的化合物，其中-R和-CH2NRR基团具有syn相对立体化学。9.根据权利要求8所述的化合物，其选自：和其任意混合物。10.根据权利要求1所述的化合物，其是选自以下的至少一种：3-(-(2-氯-4-氟-苄基)-3-二甲基氨基甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(6)；(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(6)]；(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-4-基)苯甲酰胺[(-)-Ent-B-syn-(6)]；(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-anti-(6)]；(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]苯甲酰胺[(-)-Ent-B-anti-(6)]；3-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-1-苯硫-3-基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(11)；(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-1-[(苯硫-3-基)甲基]哌啶-4-基]苯甲酰胺[(+)-Ent-A-syn-(11)]；(-)-Ent