含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112300141A(43)申请公布日2021.02.02(21)申请号202011082248.9(22)申请日2020.10.12(71)申请人贵州大学地址550025贵州省贵阳市花溪区贵州大学西校区科技处(72)发明人薛伟贺军尹诗涛周清唐雪梅刘婷婷彭峰贺鸣(74)专利代理机构日照市聚信创腾知识产权代理事务所(普通合伙)37319代理人辉雪瑛(51)Int.Cl.C07D405/12(2006.01)A61K31/517(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书21页(54)发明名称含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途(57)摘要本发明公开了一种含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途，其结构通式如下所示：其中，R为取代喹唑啉环上取代基；n为碳链中碳的个数分别为2、3、4、5；取代基为喹唑啉环上5‑8含有一个或多个烷基、烷氧基、硝基、卤素原子。本发明对肿瘤细胞具有较好的抑制活性。CN112300141ACN112300141A权利要求书1/2页1.一种含喹唑啉的杨梅素衍生物，其特征在于：其结构通式如下所示：其中，R为喹唑啉环上5-8位含有一个或一个以上C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或卤素原子。2.如权利要求1所述的含喹唑啉的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)：(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)，如下所示：(3)以邻氨基苯甲酸为原料，用甲酰胺在130-160℃下闭环，再用二氯亚砜氯代后的到中间4-氯喹唑啉，如下所示：(4)以中间体c为原料，和硫脲再乙醇中回流，回流后浓缩溶剂，冷却，抽滤，固体用NaOH溶液溶解，再用乙酸调节pH至弱酸性，抽滤，得中间体，如下所示：2CN112300141A权利要求书2/2页(5)以中间体d和中间体为原料，在DMF和碳酸钾体系中，60℃下反应8h得到目标化合物，如下所示：3.如权利要求1或2所述的一种含喹唑啉的杨梅素衍生物在制备抗肿瘤细胞药物方面的应用。4.如权利要求1或2所述的一种含喹唑啉的杨梅素衍生物在制备抗肝癌SMMC-7721细胞药物方面的应用。3CN112300141A说明书1/21页含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途技术领域[0001]本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及含喹唑啉的杨梅素衍生物，同时还涉及该含喹唑啉的杨梅素衍生物的制备方法，及该含喹唑啉的杨梅素衍生物在用于制备抗肿瘤细胞方面的应用。背景技术[0002]天然产物又称次级代谢产物，其中大多数化学物质如黄酮类、酚类、生物碱、萜烯类以及多糖等均具有杀虫、抑菌以及抗肿瘤等生物活性。天然产物中的化学成分种类繁多、结构新颖，并具有高效、低毒，对人类自身以及环境毒害小的特点(李坤,杨义芳.中草药,2009,39,1417–1424.)，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。从天然产物中寻找高活性化合物，对其进行改性研究及绿色合成，进而得到高活性、低毒的新型药物，已成为研究和开发新型药物的热点之一。[0003]杨梅素是从杨梅树皮中分离出来的多羟基黄酮类化合物，在多种植物中广泛存在。2000年何桂霞等(何桂霞等.中国民族医药杂志,2000,6,40-41.)从藤茶的茎中分离得到，现研究表明杨梅素也广泛存在于茶叶、水果、坚果、葡萄科、菊科等植物中。[0004]据现代药理活性研究显示杨梅素具有抑菌、抗癌、抗病毒、降血糖、抗炎、抗氧化、抑制细胞分化等多种药理活性，显示出丰富的资源优势和巨大的潜在利用价值。(FoodChem.,2020,126788.)[0005]2010年，Wang等(PlantaMed.,2010,76:1492–1496.)利用各种急性和慢性炎症的体内模型，对杨梅素抗炎作用进行了评估。研究结果表明：杨梅素对二甲苯和卡拉胶引起的耳肿胀和后足肿胀均有明显的抑制作用。此外，它还抑制了人体内因醋酸的产生而引起的毛细血管通透性增加。杨梅素可显著降低角叉菜胶致足跖肿胀模型血清MDA水平，进而提高血清SOD水平。同时，杨梅素可以显著降低白细胞数目。在慢性炎症中，杨梅素抑制了肉芽肿组织的形成。这些结果表明杨梅素具有强大的抗炎作用。其抗炎机制可能与抗氧化活性的抑制有关。[0006]2015年，Xue等(Eur.J.Med.Chem.,2015,97,155–163.)报道了一系列含酰腙类杨梅素衍生物。利用MTT法，对所合