一种脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110092777A(43)申请公布日2019.08.06(21)申请号201910459173.2(22)申请日2019.05.29(71)申请人江西省中医药研究院地址330046江西省南昌市东湖区文教路529号(72)发明人李雪黄斌赵诗云彭智祥(74)专利代理机构苏州中合知识产权代理事务所(普通合伙)32266代理人刘召民(51)Int.Cl.C07D405/08(2006.01)C07D405/14(2006.01)A61P7/02(2006.01)权利要求书5页说明书13页(54)发明名称一种脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法及其在抗血小板聚集方面的应用，属于药物化学技术领域，包括如下步骤：(1)以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(I)作为起始原料，在碱性条件下，以m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)为环氧化试剂，制备环氧化中间体化合物(II)；(2)采用化合物(II)与NaN3在Lewis酸条件下制备化合物(III)；(3)采用化合物(III)与芳炔类化合物在Cu盐与碱性配体的催化下制备衍生物(IV)；本发明的合成路线简短，操作简单易行，产物结构新颖，且抗血小板聚集效果与氯吡格雷相当，值得进一步推广研究。CN110092777ACN110092777A权利要求书1/5页1.17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(I)作为起始原料，在碱性条件下，以m-CPBA为环氧化试剂，制备环氧化中间体化合物(II)；(2)采用化合物(II)与NaN3在Lewis酸条件下制备化合物(III)；(3)采用化合物(III)与芳炔类化合物在Cu盐与碱性配体的催化下制备目标衍生物(IV)；其中R1为芳香族；Cu盐为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫酸铜或醋酸铜中的一种；碱性配体为三乙胺、苄胺、二苯基胺或二异丙基胺中的一种。2.根据权利要求1所述的17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)，以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(I)为起始原料，加入m-CPBA、Base、反应溶剂，在室温下磁力搅拌，TLC监测，待原料反应完全后，浓缩除去溶剂，再加入饱和Na2SO3水溶液，继续搅拌25～30min，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，2CN110092777A权利要求书2/5页无水Na2SO4干燥，浓缩，得到环氧化中间体化合物(II)。3.根据权利要求2所述的17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)，Base为NaHCO3、Na2CO3、NaH2PO4中的一种；脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(I)、m-CPBA和Base三者间的摩尔比是1:1:1～1:5:5，在室温下反应2～4h。4.根据权利要求1所述的17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)，以环氧化中间体化合物(II)为起始原料，加入NaN3、Lewis酸、反应溶剂，0℃～回流，磁力搅拌24h，TLC监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，无水Na2SO4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得到化合物(III)。5.根据权利要求4所述的17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)，环氧化中间体化合物(II)、叠氮化钠和Lewis酸三者间的摩尔比为1:1:1～1:5:1，反应温度为0℃～回流，反应时间为24h；反应溶剂为甲醇或甲醇与水的混合溶液；Lewis酸为氯化铵、氯化锌、氯化锡、高氯酸锂中的一种。6.根据权利要求1所述的17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)，以化合物(III)为原料，加入炔类化合物、Cu盐、碱性配体、反应溶剂，在室温下，磁力搅拌反应过夜，TLC监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，无水Na2SO4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得到衍生物(IV)。7.根据权利要求6所述的17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)，碱性配体为三乙胺、苄胺、二苯基胺、二异丙基胺中的一种；Cu盐为碘化亚