ABA型三嵌段脂肪族聚酯共聚物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103601859103601859A(43)申请公布日2014.02.26(21)申请号201310458278.9(22)申请日2013.10.01(71)申请人西北大学地址710069陕西省西安市太白北路229号(72)发明人张世平张宇澄宫永宽何贵强赵婧(74)专利代理机构西安西达专利代理有限责任公司61202代理人谢钢(51)Int.Cl.C08F283/02(2006.01)C08G63/91(2006.01)A61K47/32(2006.01)A61K9/107(2006.01)A61K9/19(2006.01)权权利要求书2页利要求书2页说明书8页说明书8页附图5页附图5页(54)发明名称ABA型三嵌段脂肪族聚酯共聚物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了结构通式（I）所示的三元共聚物，其中x为2、4或6，y为0、2或4，m为10~100的整数，n为20~80的整数。本发明三嵌段两亲共聚物具有优异的生物相容性和部分生物可降解性，其在水中可自组装形成具有仿细胞外层膜结构的纳米级的药物载体，在药物控制释放领域具有重要的研究价值和广阔的应用前景。（I）CN103601859ACN1036859ACN103601859A权利要求书1/2页1.结构通式（I）所示的三元共聚物，（I）其中x为2、4或6，y为0、2或4，m为10~100的整数，n为20~80的整数。2.权利要求1所述三元共聚物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）合成得到末端为羟基的聚合物（A），（A）其中x为2、4或6，y为0、2或4，n为20~80的整数；（2）聚合物（A）与2-溴异丁酰溴反应得到聚合物（B）（B）（3）聚合物（B）与化合物（C）反应得到结构通式（I）所示的三元共聚物（I）（C）（I）其中x为2、4或6，y为0、2或4，m为10~100的整数，n为20~80的整数。3.根据权利要求2所述的三元共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，以二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，有机碱三乙胺或吡啶为缚酸剂，反应温度为30~70℃，反应时间为12~48h。4.根据权利要求2所述的三元共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，以二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或其混合溶液为溶剂，溴化亚铜或氯化亚铜为催化剂。5.根据权利要求2所述的三元共聚物的制备方法，其特征在于：合成得到的结构通式（I）所示的三元共聚物通过EDTA络合或透析的方法去除铜离子。6.根据权利要求2所述的三元共聚物的制备方法，其特征在于：聚合物（A）、聚合物（B）和结构通式（I）所示的三元共聚物采取如下方法纯化：先将粗产物溶解于有机溶剂CH2Cl2或CHCl3中，过滤除去不溶杂质，向滤液中加入冷不良溶剂甲醇、乙醇或石油醚使聚合物沉淀，抽滤，重复上述操作，真空干燥至恒重。2CN103601859A权利要求书2/2页7.权利要求1所述的三元共聚物在药物控制释放中的应用。8.根据权利要求7所述应用，其特征在于：三元共聚物在水溶液中自组装形成具有仿细胞外层膜结构的纳米级分子自组装结构，并在自组装过程中负载药物。9.根据权利要求8所述应用，其特征在于：将4~10重量份三元共聚物与1重量份难溶性药物溶解在氯仿/甲醇体积比1:1的混合溶液中，将其滴加到2~10重量份的蒸馏水中，滴加完毕后，挥发溶剂即可得到负载药物的胶束溶液，冷冻干燥后可得到载药胶束冻干粉。10.根据权利要求9所述应用，其特征在于：所述难溶性药物为阿霉素或5-氟尿嘧啶。3CN103601859A说明书1/8页ABA型三嵌段脂肪族聚酯共聚物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及一种ABA型三嵌段两亲共聚物及其制备方法和自组装形成具有仿细胞外层膜结构纳米胶束作为药物载体的应用，属于高分子化学技术领域。背景技术[0002]当今社会，肿瘤已成为严重危害人类健康的第二大疾病。目前临床上广泛使用的治疗肿瘤的药物对人体病变部位靶向分布少，毒副作用大，且大多数水溶性较差。因此，改善药物的溶解性，提高药物的生物利用度和减少毒副作用是亟待解决的重要问题。[0003]聚合物纳米胶束(PolymericMicelle)是由两亲性聚合物在水或体液中，在分子间氢键、静电相互作用和范德华力等推动下自发地形成的一种自组装结构。聚合物纳米胶束在解决难溶性药物的低溶解度和低生物利用度等问题上有独特的优势。但目前用于制备纳米胶束的材料来源有限，对载体材料的体内代谢及靶向性、稳定性等还缺乏系统的研究。延长纳米胶束在体内的循环时间是纳米胶束成功输送和靶向到病灶、提高难溶性药物生物利用度的关键。[0004]脂肪族聚酯，如聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PLA）、聚羟基烷酸酯（