一种匹多莫德的工业化规模制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108640912A(43)申请公布日2018.10.12(21)申请号201810628893.2(22)申请日2018.06.19(71)申请人广州大光制药有限公司地址510535广东省广州市萝岗区瑞泰路7号(72)发明人龙自力黄伟静陈伟翰(51)Int.Cl.C07D417/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种匹多莫德的工业化规模制备方法(57)摘要本发明为一种匹多莫德的工业化规模制备方法，属于药物合成领域。本发明采用L-半胱氨酸关环、酯化得到L-噻唑烷-羧酸酯；然后与L-焦谷氨酸在缩合剂作用下进行缩合，然后进行酯水解后结晶得到符合药用标准的产品。本发明不分离中间体L-噻唑烷-羧酸酯盐酸盐，缩合反应过程中通过共沸方法除水，减少了中间体分离与干燥步骤。与其它制备方法比较，本发明方法通过工艺优化，减少了大规模生产时间，提高了收率，降低了生产成本。本发明方法实现了匹多莫德规模化生产的可操作性。CN108640912ACN108640912A权利要求书1/1页1.匹多莫德的一种工业化规模制备方法，其特征包括以下反应及后处理步骤：（1）L-噻唑烷-4-羧酸的合成：以L-半胱氨酸为原料，在甲醛水溶液中环合，降温过滤得到L-噻唑烷-4-羧酸；（2）L-噻唑烷-4-羧酸酯的合成：以L-噻唑烷-4-羧酸与醇在催化剂存在下进行酯化，得到L-噻唑烷-4-羧酸酯的盐，该步反应不分离，调pH后萃取后直接投入下一步反应；（3）(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯的合成：以L-噻唑烷-4-羧酸酯和L-焦谷氨酸为起始原料，共沸除水后在常用肽缩合剂作用下进行缩合反应，生成产物(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯，过滤除去不溶物，蒸干滤液直接投入下一步水解反应；（4）匹多莫德的合成：将上步产物在常规无机碱水溶液下水解后调pH值，得到最终产品匹多莫德。2.根据权利要求1所述制备方法，其中步骤（1）优选的技术特征如下：所述L-半胱氨酸与甲醛水溶液比例为1∶1～1∶5，优选为1∶2～1∶3；其中反应溶剂为水、甲醇、乙醇以及异丙醇中的一种或者二种混合溶剂，优选乙醇水溶液，比例优选为30%～70%。3.根据权利要求1所述制备方法，其中步骤（2）优选的技术特征如下：所述醇为甲醇或乙醇，优选乙醇；所述催化剂为硫酸、强酸性离子交换树酯、固体强、氯化亚砜，乙酰氯、盐酸醇溶液等常用酯化催化剂，优选氯化亚砜；pH调节剂不限于有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，也包括无机碱碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，其中优选氢氧化钠；所述的萃取溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯中的一种或几种。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述pH值为10～14，优选pH值为12～13；所述萃取溶剂与L-噻唑烷-4-羧酸的重量体积比为1g∶5ml～1g∶30ml，优选为1g∶10ml～1g∶15ml。5.根据权利要求1所述制备方法，其中步骤（3）优选的技术特征如下：所述的共沸除水溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、正己烷、环己烷、甲苯中的一种或几种；所述的缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺、N,N′-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑一水合物、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯中的一种或几种。6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述溶剂共沸除水，除水指标为小于500～1000ppm，优选为小于500ppm；所述反应物与缩合剂比例为L-噻唑烷-4-羧酸酯∶L-焦谷氨酸∶缩合剂=1∶1～1.1∶1.1～1.5，优选为1∶1.1∶1.2。7.根据权利要求1所述制备方法，其中步骤（4）优选的技术特征如下：所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠；所述的pH调节剂为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸等一种或其中几种，优选为盐酸水溶液；所述pH值为1～5，优选pH=2。2CN108640912A说明书1/5页一种匹多莫德的工业化规模制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹多莫德的工业化规模制备方法。背景技术[0002]匹多莫德（Pidotimod）化学名为(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸，是一种化学合成的免疫促进剂。原研公司为意大利Poli化学工业公司，并于1993年作为口服制剂上市使用