一种匹多莫德的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110627780A(43)申请公布日2019.12.31(21)申请号201810639982.7(22)申请日2018.06.21(71)申请人江苏同禾药业有限公司地址215533江苏省苏州市常熟市东南经济开发区武夷山路188号(72)发明人陆惠刚龚利锋殷屹峰(51)Int.Cl.C07D417/06(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种匹多莫德的精制方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，公开了免疫调节剂匹多莫德的精制方法。本发明所述精制方法是将匹多莫德粗品用乙腈和水加热溶解，加入硅藻土热过滤，滤液进行降温结晶，结晶后过滤、洗涤、干燥获得白色的高纯度的匹多莫德成品。本发明所述精制方法所得匹多莫德的纯度高，单个最大杂质小，外标含量高，收率高，工艺安全环保，适用于工业化生产。CN110627780ACN110627780A权利要求书1/1页1.一种匹多莫德的精制方法，包含以下步骤：（1）按1g：5~10mL的比例将匹多莫德粗品加到乙腈中加热溶解，然后加入1g匹多莫德：0.1g水比例的水以及1g匹多莫德：0.1~0.5g硅藻土比例的硅藻土，于80~95℃保温搅拌1~2小时，趁热过滤除去硅藻土，硅藻土用适量的乙腈洗涤后抽干，合并滤液；（2）将上述得到的滤液加入反应器中，控制温度在80~90℃，保持搅拌1~2小时，然后开始缓慢降温，以每小时5~10℃的速率降温，降至60~70℃的时候，向其中加入适量晶种，并保温搅拌0~1小时，然后再以上述的降温速率继续降温，最终降至10~25℃并保温搅拌2~5小时，然后过滤，母液回收套用，滤饼用适量0~10℃的乙腈洗涤，抽干，干燥获得匹多莫德精制品。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤（1）匹多莫德粗品与乙腈的比例为1g：8mL。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤（1）匹多莫德粗品与硅藻土的比例为1g：0.15g。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤（1）的保温温度为86℃，保温时间为1.5小时。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤（2）的降温速率为8℃每小时。6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤（2）的干燥条件为85℃，0.100MPa。2CN110627780A说明书1/4页一种匹多莫德的精制方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及匹多莫德的精制方法。背景技术[0002]匹多莫德是一种全合成的免疫刺激调节剂，通过刺激非特异性自然免疫，体液免疫和细胞免疫产生效应。[0003]匹多莫德化学名称为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，其结构如下：在匹多莫德的合成工艺中杂质含量控制是关键，降低杂质的方法可通过制备、结晶等方式实现。对比现有的制备匹多莫德的专利技术，专利CN201710548117公开的技术制备的匹多莫德在综合考虑收率和纯度的前提下最为优质，但是基于其反应原理、反应条件及反应的后处理方法，不可避免的会带来多种不易除去的杂质及有机溶剂，从而影响匹多莫德的产品质量。因此，为了控制匹多莫德的产品质量，匹多莫德的精制方法的研究仍然具有重大意义。发明内容[0004]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种匹多莫德的精致方法。本方法安全环保、收率高、质量好、成本低，适用于工业化生产。所得匹多莫德成品的杂质少，且总量低，质量高于现有技术。[0005]专利CN201710548117公开的匹多莫德制备方法如下所述：以L-噻唑烷-4-羧酸-叔丁酯和L-（叔丁氧羰基）-焦谷氨酸为起始原料，经过简单的缩合、水解、浓缩3个步骤获得匹多莫德产品，由于产品未经精制，产品中含有的杂质种类主要未反应完全的原料、中间体、后处理过程中产生的一些有机盐、无机盐以及有机酸等。[0006]本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种匹多莫德的精制方法，包括以下步骤：（1）按1g：5~10mL的比例将匹多莫德粗品加到乙腈中加热溶解，然后加入1g匹多莫德：0.1g水比例的水以及1g匹多莫德：0.1~0.5g硅藻土比例的硅藻土，于80~95℃保温搅拌1~2小时，趁热过滤除去硅藻土，硅藻土用适量的乙腈洗涤后抽干，合并滤液；（2）将上述得到的滤液加入反应器中，控制温度在80~90℃，保持搅拌1~2小时，然后开始缓慢降温，以每小时5~10℃的速率降温，降至60~70℃的时候，向其中加入适量晶种，并保温搅拌0~1小时，然后再以上述的降温速率继续降温，最终降至10~25℃并保温搅拌2~5小时，然后过滤，母液回收套用，滤饼用适量0~10℃的乙腈洗涤，抽干，干燥获得匹多莫德精制品。3CN110627