一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108659084A(43)申请公布日2018.10.16(21)申请号201710210437.1(22)申请日2017.03.31(71)申请人天津药业研究院有限公司地址300457天津市滨海新区开发区西区新业九街北、新环西路东(72)发明人王淑丽李亚玲(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)C07J13/00(2006.01)C07J21/00(2006.01)C07J71/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，在碱性条件下，以二氯甲烷为氯甲基化试剂，得到17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物。本工艺条件温和，所用试剂易得，简化了操作步骤，成本降低，收率提高，而且更加环保，适合工业化大生产。CN108659084ACN108659084A权利要求书1/2页1.一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法,其特征在于步骤如下：在碱性条件下，将化合物A与二氯甲烷反应，得到17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物B，为单键或双键R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：R1＝α-OH、β-OH、-H或＝OR2＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H或R1和R2可一起形成9β，11β-环氧R3＝F、Cl、CH3、HR4＝-H、α-OH、α-OCOOR6，R6为六个碳以内的烷基R5＝-H、α-OH、α-CH3、β-CH3或R4和R5可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；当R2＝α-Br或α-F时，R1＝β-OH当R1为＝O时，R2＝H。2.如权利要求1所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：为单键R1＝β-OH或＝OR2＝α-HR3＝HR4＝α-OCOOR6，R6为三个碳以内的烷基R5＝-H。3.如权利要求1-2任一所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所用碱种类选自无机碱、叔烷基胺、仲胺、芳香胺中的一种。4.如权利要求3所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、亚硫酸钠中的一种；所述叔烷基胺选自三乙胺、三甲基胺中的一种；所述仲胺选自2CN108659084A权利要求书2/2页二乙基胺、二甲基胺中的一种；所述芳香胺选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉中的一种。5.如权利要求1-2任一所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲醇、六甲基磷酰胺中的一种或多种。6.如权利要求1-2任一所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了表面活性剂，所述表面活性剂选自四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种。7.如权利要求6所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：以质量比计算，所述表面活性剂与化合物A的投料比为0.05-0.1：1。8.如权利要求1-2任一所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应体系中加入了助剂，所述助剂选自碘化钠、溴化钠中的一种。9.如权利要求8所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：以质量比计算，所述助剂与化合物A的投料比为0.05-0.1：1。10.如权利要求1-2任一所述的一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，其特征在于：反应温度选自20-50℃。3CN108659084A说明书1/9页一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法，属于甾体合成技术领域。背景技术[0002]17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物是一种重要的甾体药物或药物中间体结构，文献报道的17β-羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备所用氯甲基化试剂主要包括氯碘甲烷、氯溴甲烷、氯磺酸氯甲酯等，上述氯甲基化试剂均具有刺激性并有害环境，例如氯溴甲烷具有刺激性，容易被人体吸入造成伤害，对环境也有危害，对水体和土壤可造成污染，容易在生物体中蓄积。[0003]专利US4996335、US4710495、WO200403982717、WO03072592、CN1224429及陈爱军的《氯替泼诺的合成工艺改进》中，以2.7-6.5倍当量的氯碘甲烷作为氯甲基化试剂，收率53％-86.7％，氯碘甲烷价格昂贵，且用量较大，成本高；专利CN201180008