一种6β-甲基甾体化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110655548A(43)申请公布日2020.01.07(21)申请号201810698893.X(22)申请日2018.06.29(71)申请人天津药业研究院有限公司地址300457天津市东丽区开发区西区新业九街北、新环西路东(72)发明人陈伟李桢陈锋(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)C07J71/00(2006.01)C07J7/00(2006.01)C07J17/00(2006.01)C07J9/00(2006.01)C07J53/00(2006.01)B01J31/22(2006.01)B01J31/24(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种6β-甲基甾体化合物的制备方法(57)摘要本发明提供一种6β-甲基甾体化合物的制备方法，式I化合物溶于有机溶剂中，加入钯碳催化剂和单亚磷酸酯配体，与环己烯加热反应，制备得到的式II化合物。本发明的有益效果是：通过在反应体系中加入单亚磷酸酯配体，使得在还原反应时能够得到收率95％以上的6β-甲基甾体产物，使得甾体类6β位甲基化合物的纯化学方法制备能够实现，且制备工艺过程不含危险的试剂条件，产物的纯度好，收率高。CN110655548ACN110655548A权利要求书1/2页1.一种6β-甲基甾体化合物的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，式I化合物在钯碳催化剂、单亚磷酸酯配体以及环己烯存在下反应，制备得到的式II化合物，为单键或双键R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：R1＝α-OH、β-OH、-H、＝O或-OCOR6，R6为烷基、烷氧基或呋喃基R2＝α-Cl，α-Br，α-F，α-CH3或α-H或R1和R2可一起形成9β，11β-环氧R3＝-H、-OH、-烷基、-OCOR7，R7为烷基、烷氧基或呋喃基R4＝-H、α-OH、α-CH3、β-CH3R5＝-烷基、-CN、-OH、COR8，R8为烷基、烷氧基或R3和R4可一起形成具有式III的部分或者式IV的部分：其中Y和Z独立地选自氢或烷基，条件是当Y或Z之一是氢时，另一个是烷基；当R2＝α-Br或α-F时，R1＝β-OH当R1为＝O时，R2＝α-H。2.根据权利要求1所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述单亚磷酸酯配体选自手性单磷配体、手性单齿亚磷酸酰胺配体、手性单亚磷酸酯配体中的一种。3.根据权利要求2所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述单亚磷酸酯配体与式I化合物的摩尔比为0.01～0.1：1。4.根据权利要求2所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述手性单磷配体选自式V化合物或式VI化合物5.根据权利要求2所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述手性单齿亚磷酸酰胺配体选自式VII化合物或式VIII化合物2CN110655548A权利要求书2/2页6.根据权利要求2所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述手性单亚磷酸酯配体选自式IX化合物或式X化合物7.根据权利要求1所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇。8.根据权利要求1所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述环己烯的用量，按照式I化合物与环己烯的质量体积比(g/ml)为1：1～20。9.根据权利要求1所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述反应的温度为50～85℃。10.根据权利要求1所述的一种6β-甲基甾体化合物的方法，其特征在于：所述钯碳与式I化合物的重量比为0.05～0.2：1。3CN110655548A说明书1/7页一种6β-甲基甾体化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种化学合成领域，尤其涉及一种6β-甲基甾体化合物的制备方法。背景技术[0002]在甾体类药物的化学合成中，6位取代基一般是α构型的，如6α-甲基取代的甲泼尼龙，氟米龙；6位-氟取代的氟替卡松，氟轻松，双氟可龙，二氟泼尼酯，卤米松，6β-甲基一般是杂质的形式出现在化合物中，很多杂质都没有现成的标准品，因此寻找一种能合成6β-甲基甾体化合物的方法非常迫切。[0003]中国专利CN107602652公开了一种制备6β-甲基泼尼龙方法，但该条合成路线较长，路线含格氏反应、上碘反应以及生物脱氢的方法。操作复杂，工艺路线中还含有高危险性反应条件，同时需要企业具有生物发酵能力等。[0004]专利WO2010066349A1中指出若将6-亚甲基衍生物在适合溶剂(诸如乙醇)中,在氢化物供体(诸如环己烯)存在下加热,则获得极佳产率之6α-甲基衍生物。[0005]专利WO2010066349A1的实施例5中也公开了：在氩存在下