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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108707100A(43)申请公布日2018.10.26(21)申请号201810698133.9(22)申请日2018.06.29(71)申请人江苏美迪克化学品有限公司地址215600江苏省苏州市张家港市杨舍镇人民路2幢(国贸花苑)8-6071(美迪克)(72)发明人杨盟徐肖洁景亚婷(74)专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人汪青向亚兰(51)Int.Cl.C07D207/38(2006.01)C07C315/04(2006.01)C07C317/32(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种艾瑞昔布中间体以及艾瑞昔布的制备方法(57)摘要本发明公开了一种艾瑞昔布中间体以及艾瑞昔布的制备方法,艾瑞昔布中间体N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-甲基苯乙酰胺的制备方法包括:使2-氨基-1-对甲磺酰苯乙酮与1-卤丙烷在缚酸剂和溶剂的体系中进行取代反应,得到2-丙基氨基-1-对甲磺酰苯乙酮;使2-丙基氨基-1-对甲磺酰苯乙酮与对甲基苯乙酰卤在缚酸剂和溶剂的体系中进行酰胺化反应,即得;艾瑞昔布的制备包括在上述基础上使N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-甲基苯乙酰胺碱性物质和溶剂的体系中进行缩合环化反应;本发明的合成路线使得反应过程更简单,后处理分离更容易,且能够取得理想的收率。CN108707100ACN108707100A权利要求书1/2页1.一种艾瑞昔布中间体的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:(1)在第一缚酸剂的存在下、在第一溶剂中使式(Ⅰ)所示的化合物与1-卤代丙烷发生取代反应,生成式(Ⅱ)所示的化合物;所述1-卤代丙烷的结构式为:其中取代基R为氟、氯、溴或碘;其中,所述第一缚酸剂为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种的组合;(2)在第二缚酸剂存在下、在第二溶剂中使所述式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物发生酰胺化反应,生成式(Ⅳ)所示的艾瑞昔布中间体;其中,所述第二缚酸剂为选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种的组合;式(Ⅲ)中,X为氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,使所述取代反应在温度30~150℃下进行。3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述1-卤代丙烷和所述第一缚酸剂的投料摩尔比为1︰1.0-2.0︰2.0-3.0。4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布中间体的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,使所述酰胺化反应在温度10~100℃下进行。5.根据权利要求1所述的艾瑞昔布中间体的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述式(Ⅱ)所示的化合物、所述式(Ⅲ)所示的化合物和所述第二缚酸剂的投料摩尔比为1︰1.1-1.5︰1.5-2.0。6.根据权利要求1所述的艾瑞昔布中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述第一溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合;和/或,步骤(2)中,所述第二溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。7.一种艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:2CN108707100A权利要求书2/2页(a)采用权利要求1-6中任一项权利要求所述的制备方法制备所述式(Ⅳ)所示的艾瑞昔布中间体;(b)使所述式(Ⅳ)所示的艾瑞昔布中间体在碱性物质存在下、在第三溶剂中发生缩合环化反应,生成式(Ⅴ)所示的艾瑞昔布;8.根据权利要求7所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(b)中,使所述缩合环化反应在温度10~120℃下进行;和/或,步骤(b)中,所述式(Ⅳ)所示的艾瑞昔布中间体与所述碱性物质的投料摩尔比为1︰1.1-1.5。9.根据权利要求7所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(b)中,所述碱性物质为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种的组合;和/或,所述第三溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或多种的组合。10.一种制备艾瑞昔布的中间体,其特征在于,所述中间体具有如式(Ⅱ)所示的结构:3CN10870