一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108822097A(43)申请公布日2018.11.16(21)申请号201810242825.2(22)申请日2018.03.22(71)申请人成都诺维尔生物医药有限公司地址610000四川省成都市中国（四川）自由贸易试验区成都高新区天府大道北段1480号1栋(72)发明人支永刚王彬伍谭春兰(74)专利代理机构成都环泰知识产权代理事务所(特殊普通合伙)51242代理人李斌邹翠(51)Int.Cl.C07D413/14(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法(57)摘要本发明提供了一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法。包括以下步骤：A、将阿齐沙坦甲酯A4溶于有机溶剂；或者，先将阿齐沙坦甲酯A4水解得到阿齐沙坦，再将阿齐沙坦溶于有机溶剂；B、加入催化剂和碱，在0～5℃下搅拌；C、将4-卤甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的DMF溶液加入反应体系中，加料完毕后升温反应完全，加酸调pH值，过滤，得到产品。设计了阿齐沙坦酯工艺杂质的合成路线，以高收率成功得到阿齐沙坦酯杂质，获得合格的杂质对照品。CN108822097ACN108822097A权利要求书1/1页1.一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：包括以下步骤：A、将阿齐沙坦甲酯A4溶于有机溶剂；或者，先将阿齐沙坦甲酯A4水解得到阿齐沙坦，再将阿齐沙坦溶于有机溶剂；B、加入催化剂和碱，在0～5℃下搅拌；C、将4-卤甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的DMF溶液加入反应体系中，加料完毕后升温反应完全，加酸调pH值，过滤，得到产品。2.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。3.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：所述4-卤甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮中的卤指氯、溴或者碘。4.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：所述催化剂为碘化钾或者碘化钠。5.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙醇钠或者叔丁醇钾。6.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：逐滴加入4-卤甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的DMF溶液到反应体系中。7.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：所述加酸调pH值是指加盐酸调pH值至4-5。8.根据权利要求7所述阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,其特征在于：所述盐酸浓度为1mol/L。2CN108822097A说明书1/7页一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法。背景技术[0002]阿齐沙坦酯(Azilsartanmedoxomil)(INN)是治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物，2010年由日本武田制药公司(Takeda)研发并完成了三期临床试验，2011年获美国FDA批[0003][0004]准。其结构如下：[0005]阿齐沙坦酯是阿齐沙坦的前药，由阿齐沙坦与4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(medoxomil)酯化得到，阿齐沙坦酯进入体内后水解为阿齐沙坦。[0006][0007]阿齐沙坦酯的合成工艺如下：[0008]由于噁二唑酮环上N-H具有一定的酸性，阿齐沙坦酯合成过程中如果阿齐沙坦甲酯中间体A4水解过程未完全，后续酯化过程中会发生N烷基化，产生杂质A。生成的产物阿齐沙坦酯也容易与4-卤甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(2)继续反应产生杂质C。两种杂质A和C在阿齐沙坦酯合成工艺容易产生，是工艺过程中的主要杂质，但受其稳定性的影响很难从工艺反应产物中提纯分离得到合格杂质对照品，而这两种杂质对阿齐沙坦酯合成工艺研究和质量研究具有重要的参考价值，因而需要用其它方法合成。3CN108822097A说明书2/7页[0009]发明内容[0010]为了获得合格的杂质对照品，本发明提供了一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法。设计了阿齐沙坦酯工艺杂质的合成路线，以高收率成功得到阿齐沙坦酯杂质。[0011]本发明采用的技术方案是：[0012]一种阿齐沙坦酯工艺杂质的制备方法,包括以下步骤：[0013]A、将阿齐沙坦甲酯A4溶于有机溶剂；[0014]或者，先将阿齐沙坦甲酯A4水解得到阿齐沙坦，再将阿齐沙坦溶于有机溶剂；[0015]B、加入催化剂和碱，在0～5℃下搅拌；[0016]C、将4-卤甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的DMF溶