从酶法制备头孢氨苄的反应产物中分离头孢氨苄的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108822133A(43)申请公布日2018.11.16(21)申请号201810385115.5(22)申请日2018.04.26(71)申请人国药集团威奇达药业有限公司地址037300山西省大同市经济技术开发区第一医药园区(72)发明人王启斌田伟陈琪路锐张华秀侯瑞峰刘宏飞(74)专利代理机构北京润平知识产权代理有限公司11283代理人乔雪微刘依云(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/12(2006.01)C12P35/04(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称从酶法制备头孢氨苄的反应产物中分离头孢氨苄的方法(57)摘要本发明涉及头孢氨苄制备领域，公开了从酶法制备头孢氨苄的反应产物中分离头孢氨苄的方法，该方法包括：(1)在0-10℃的温度条件下，将所述反应产物通过40-100目的筛网，得到含有头孢氨苄的滤出液和含有酶的截留物；(2)将所述滤出液的pH用酸调节至0.5-2进行溶清，溶清后进行固液分离，得到含有头孢氨苄的液相；(3)将所述液相的pH用碱调节至3.5-5.5进行结晶，得到含有头孢氨苄晶体的晶浆液。通过本发明的方法制备的头孢氨苄产品流动性好，且产品收率高。CN108822133ACN108822133A权利要求书1/1页1.一种从酶法制备头孢氨苄的反应产物中分离头孢氨苄的方法，其特征在于，该方法包括：(1)在0-10℃的温度条件下，将所述反应产物通过40-100目的筛网，得到含有头孢氨苄的滤出液和含有酶的截留物；(2)将所述滤出液的pH用酸调节至0.5-2进行溶清，溶清后进行第一固液分离，得到含有头孢氨苄的液相；(3)将所述液相的pH用碱调节至3.5-5.5进行结晶，得到含有头孢氨苄晶体的晶浆液。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述温度为0-8℃，优选为0-6℃。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(3)中，在用碱对所述滤液进行pH值调节前，该方法还包括向所述滤液中加入晶种；优选的，相对于1L的所述反应产物，所述晶种的加入量为0.5-3g。4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(3)包括：(3a)将所述液相与所述晶种接触，同时用碱将其pH调节至3.5-4.5，以对部分液相进行结晶，得到第一结晶产物；(3b)将所述第一结晶产物与结晶体系分离，并继续对剩余液相进行结晶，得到第二结晶产物；(3c)将第一结晶产物和第二结晶产物合并，并用碱将合并后的结晶产物的pH调节至4.5-5.5，得到含有头孢氨苄晶体的晶浆液；优选的，部分液相的体积不超过全部液相的体积的50％。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：(4)将所述含有头孢氨苄晶体的晶浆液的温度降低至0-5℃，并维持0.1-3小时以进行养晶；(5)将步骤(4)所得产物进行固液分离，得到头孢氨苄晶体。6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，该方法还包括：用0-10℃的水对所述含有酶的截留物进行洗涤，并通过40-100目的筛网，得到洗涤液，其中，所述洗涤液作为部分滤出液。7.根据权利要求1所述的方法，其中，在使用酸对所述滤出液的pH值调节前，该方法还包括，将所述滤出液进行第二固液分离，得到含有头孢氨苄的固相和母液，并将所述母液与所述含有酶的截留物混合并通过40-100目的筛网，得到含有头孢氨苄的液相；之后将所述含有头孢氨苄的固相和所述含有头孢氨苄的液相混合，得到混合液，并使用酸对所述混合液的pH值进行调节。8.根据权利要求7所述的方法，其中，对所述滤出液进行固液分离的温度为0-10℃。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应产物的制备方法包括：在反应温度下，将青霉素酰化酶、7-ADCA、苯甘氨酸衍生物以及水接触进行反应，得到所述反应产物。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应产物的制备方法包括：将青霉素酰化酶、7-ADCA以及水接触，并将接触产物的温度调节至反应温度，之后向所述接触产物中加入苯甘氨酸衍生物进行反应，得到所述反应产物。2CN108822133A说明书1/8页从酶法制备头孢氨苄的反应产物中分离头孢氨苄的方法技术领域[0001]本发明涉及头孢氨苄的制备领域，具体涉及一种从酶法制备头孢氨苄的反应产物中分离头孢氨苄的方法。背景技术[0002]头孢氨苄化学名为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物。头孢氨苄属于头孢类抗生素，它能抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂，杀死细菌，是一种常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。[0003]头孢氨苄的制备方法包括化