一种头孢哌酮酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108912144A(43)申请公布日2018.11.30(21)申请号201810810199.2(22)申请日2018.07.23(71)申请人东瑞（南通）医药科技有限公司地址226400江苏省南通市如东县洋口化工园区(72)发明人陈永生高飞周永泉张楚天杨军田(74)专利代理机构北京一格知识产权代理事务所(普通合伙)11316代理人滑春生(51)Int.Cl.C07D501/06(2006.01)C07D501/12(2006.01)C07D501/36(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种头孢哌酮酸的制备方法(57)摘要本发明涉及一种头孢哌酮酸的制备方法,该制备方法包括如下步骤：(1)二氯甲烷体系中，7-TMCA与硅烷化试剂在20～70℃反应，对其氨基、羧基进行硅烷化保护；(2)在二氯甲烷体和DMA系中，HO-EPCP盐与氯甲酸乙酯，反应温度-20～-70℃在催化剂作用下制备混酐；(3)将硅烷化保护后的7-TMCA加入混酐中，-20～-70℃反应得到反应液；(4)将反应液水解，加碱调节pH至5.5～7.5，分层，水相中加入溶剂，加酸调节pH至1.5～2.5，结晶，过滤得到头孢哌酮酸。本发明的优点在于：本发明方法可提高产品收率、降低S-异构体低，降低残留溶媒低，所用溶媒易于回收，废水中不含磷，易于处理。CN108912144ACN108912144A权利要求书1/2页1.一种头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：(1)二氯甲烷体系中，7-TMCA与硅烷化试剂在20～70℃反应，对其氨基、羧基进行硅烷化保护；(2)在二氯甲烷体和DMA系中，HO-EPCP盐与氯甲酸乙酯，反应温度-20～-70℃在催化剂作用下制备混酐；(3)将硅烷化保护后的7-TMCA加入混酐中，-20～-70℃反应得到反应液；(4)将反应液水解，加碱调节pH至5.5～7.5，分层，水相中加入溶剂，加酸调节pH至1.5～2.5，结晶，过滤得到头孢哌酮酸；其制备路线如下：2.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述(1)中的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、N,O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺或六甲基二硅脲中的一种或两种的混合物。3.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述(1)中7-TMCA与硅烷化试剂反应的摩尔比1:1～2。4.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述(2)中的HO-EPCP盐为钾盐，钠盐、三乙胺或吡啶盐中的一种，催化剂为含有吡啶或吗啉结构的化合物，且HO-EPCP盐、氯甲酸乙酯、催化剂的摩尔比为1:1～5:0.001～0.05。2CN108912144A权利要求书2/2页5.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述(3)中7-TMCA与HO-EPCP盐的摩尔比为1:1.0～1.2，反应温度为-30～-50℃。6.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述(4)中的溶剂为与水互溶的溶剂，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠或三乙胺中的一种。7.根据权利要求6所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述(4)中的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的一种。3CN108912144A说明书1/4页一种头孢哌酮酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种抗生素中间体的制备方法，特别涉及一种头孢哌酮酸的制备方法。背景技术[0002]头孢哌酮酸(Cefoperazone)，化学名称为7-(((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸，是合成头孢哌酮钠的原料，其结构式为[0003][0004]头孢哌酮酸的合成工艺有混酐法、酰氯法、2步合成法等，目前使用较多的是酰氯法合成。[0005]金石等人以DMA为溶剂溶解HO-EPCP，滴加三氯氧磷制备HO-EPCP氯化物。同时以DMA为溶剂，溶解7-TMCA的盐酸盐,搅拌均匀,加入三甲基氯硅烷除去其中所含的水分。将此溶液在加入到已制得的HO-EPCP氯化物的溶液中，滴加过程中保持反应温度在-35℃,继续反应5h,反应结束加入水结晶，过滤，干燥,得类白色固体，所得固体还需精制。此工艺使用7-TMCA盐酸盐，大量使用DMA，溶剂回收困难，产品反应时间长，杂质高，残留溶剂高，所得产品往往需要精制才能合格。[0006]CN201511010943.3头孢哌酮酸的合成方法,将7-TMCA溶解于乙腈与N，O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中，得7-TMCA化物溶液；