一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108947959A(43)申请公布日2018.12.07(21)申请号201710391669.1(22)申请日2017.05.27(71)申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222000江苏省连云港市海州区郁州南路369号(72)发明人张爱明刘学民张喜全(51)Int.Cl.C07D319/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法(57)摘要本发明属于医药化学领域，具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法，该方法包括：步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物，所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应；步骤2)加入醇，灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯；步骤3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇，和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。该制备方法避免已知纯化式IV化合物方法中用水促使析晶时产生粘底的现象，式I化合物无需多次纯化，产物收率高，纯度高。CN108947959ACN108947959A权利要求书1/1页1.一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法，包括：步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物，所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应；步骤2)加入醇，灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯；步骤3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇，和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇选自C1-6的醇的一种或多种；优选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种；更优选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值；选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量；优选2-8倍量；更优选2-6倍量。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺；优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一-7-烯中的一种或多种；更优选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-20倍量；优选1-15倍量；更优选2-10倍量。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)反应结束后，用大孔树脂纯化；优选地，用大孔树脂纯化，不需用离子交换树脂或硅胶柱层析纯化。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述大孔树脂选自HDP400型大孔树脂。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化在pH值6.0～8.0的条件下进行；优选在pH值6.5～7.5的条件下进行。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化中，所用洗脱液为10％～50％乙醇/水溶液；优选自30％～50％乙醇/水溶液。10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化中，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15～200mL大孔树脂计算；优选地，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15～100mL大孔树脂计算；更优选地，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需30～100mL大孔树脂计算。2CN108947959A说明书1/5页一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化学领域，具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法。背景技术[0002]碘比醇注射液是法国Guerbet公司研制出的一种非离子型造影剂，其主要成分为5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N,N’-二甲基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异邻苯二甲酰胺。其具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，主要用于尿路静脉造影、动脉造影、头颅和全身计算机断层扫描以及静脉血管数字减影等。[0003]目前，国内尚无工业化生产的碘比醇，主要依赖于进口。曾有文献[段蓉，刘洋